194917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklodextrin metilezésére heterogén fázisban
194917 7 8 1. Táblázat (folytatás) Metilezett termék Hidrokortizon koncentráció vizben ug/ml Oldékonyság fokozás 1 . példa szerinti 3.500 7 x 2. példa szerinti 3.800 ~ 8 x tiszta heptakisz-(2, 6-di-0-metil)j3-ciklodextrin 8.000-v17 x * hidrokortizon alapoldékonysága víz- 20 ben 25°C-on. A metilezetlen ciklodextrinek a fenti koncentrációban a következő oldékonyságfokozást eredményezték: a CD 980—1050jug/mi ~2x ß CD ( 1,8%-os oldata) 2200 pg/ml ~ 4,5 x y CD 4000 |ig/ml ~ 8 x 11. példa Kromatográfiás jellemzés A metiiezés termékeinek egyszerű, gyors analitikai jellemzését célszerű réteg-kromatográfiásan végezni. Szilikagél G hordozón a következő oldószer-elegyben kromatografálunk: benzol-metanol 8:2 benzol-metanol 7:3 A példákban ismertetett eljárásokkal előállított termékek rétegkromatográfiás vizsgálata szerint fő termékként a heptakisz-2,6- -di-0-metil béta-ciklodextrin mutatható ki, és emellett 3 6 alul- és felü 1 metilezett ß-ciklodextrin is detektálható. Benzol-metanol 8:2 elegyben a komponensek Rf értékei a következők: (2,6-di-0-metil) -ß-ciklodextrin 0,48--0,52 felül metilezett termék: 0,55 alulmetilezett termékek: 0,40 0,36 0,30 0,22 0,18 0,10 Benzol-metanol 7:3 elegyben kck -heptakisz- (-2,6-di-0-metil) ßkapott Rf érté -ciklodextrin: 0,58--0,62 felülmetilezett termék: 0,66 alulmetilezett termékek: 0,50 0,46 0,40 0,35 0,33 0,20 A rétegkromatográfiás kép vizsgálata alapján megállapítható, hogy a példák szerinti eljárások során kapott parciálisán metilezett ciklodextrinek közül fő komponensként 60— 5 70% mennyiségben a heptakisz-di-0-metil-ciklodextrinek keletkeznek, melyek helyzetizomer-keverékként vannak jelen, és további metilezésük elvezet a permetilezett származék előállításához. 12. példa Keverővei, hőmérővel, adagoló nyílással felszerelt négynyakú gömblombikba bemérünk 5 g konverziós elegyet (24% ß-CD, 12% a-CD, 2% y-CD, 62% víz, lineáris dextrinek és egyéb kísérő anyagok) 250 cm3 abs. tetrahidroíuránt és 1 g trikapril-metil-ammónium-klorid fázis-transzfer katalizátort. A reakcióe'egyet jeges vízzel hütjük, és állandó keverés mellett 5,9 cm3 dimetil-szulfátot csöpögtetünk bele 0—3°C-on. A reakcióelegyet ezután 12 órát 22°C-on keverjük, miközben a metiiezés előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakcióelegy feldolgo- 25 zása az 1. példában leírtak szerint történik. Termelés: 4,0 g sárgás mézszerű szirup. A termék vízoldékonysága 22°C-on korlátlan, melegítésre nem opálosodik. Az anyag oldóképessége 5%-os oldatban hidrokortizon teszt- 30 anyagon 1650 pg/ml. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 1) Élj árás átlagosan 10—24 szubsztitúciós fokú különböző mértékben metilezett alfabéta- és/vagy gamma-ciklodextrinekből álló keverék előállítására metilezéssei, azzal jellemezve, hogy szilárd alfa-, béta- és/vagy 40 gamma-ciklodextrin metilezését szerves oldószer, szilárd szervetlen bázis és fázis-transzfer katalizátor jelenlétében végezzük. 2. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alfa-, béta- és/vagy gam-45 rna-ciklodextrint szerves oldószerben szuszpendálva metilezzük. 3. ) Az 1—2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 5q aromás szénhidrogént, étert, halogénezett szénhidrogént, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. 4. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként dimetil-szulfátot vagy metil-halogenidet alkalmazunk. 5. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként alkálifém- és/vagy alkáliföldfém-hidroxidot, 60 oxidot, karbonátot előnyösen kálium-hidroxidot alkalmazunk. 6. ) Az 1. igénypont szerinti, eljárás azzal jellemezve, hogy fázis-transzfer katalizátorként trikaprilmetil-ammónium-kloridot alkalmazunk. Rajz nélkül 5
