194914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vankomicin-só előállítására
194914 7 vankomicin-difoszfát 282,5 mg kukorica-keményítő por 117,65 mg szilikonolaj 2,75 mg kukorica-keményítő 147,1 mg. A négy anyagot megfelelő keverőben addig keverjük, míg homogén lesz. A terméket megfelelő nagyságú kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy az összsúly 550 mg legyen. Mindegyik kapszula 250 mg vankomicin aktív bázisnak megfelelő vankomicin-difoszfátot tartalmaz. 6. példa Vankomicin-difoszfátot tartalmazó folyékony halmazállapotú termék előállítására az alábbi összetevőket keverjük: vankomicin-difoszfát 5 g színezőanyag (Red Dye) 10 mg illatosítóanyag (Cherry Flavor) 50 mg nátrium-lauril-szulfát 1,5 mg szacharóz 62 g. A szacharózt betöltjük egy megfelelő keverőbe. Ezután adagoljuk a kevés szacharózt, színezőanyagot, iltatosítóanyagot és a nátrium-lauril-szulíátot tartalmazó premixet. Használat előtt 60 ml vizet adunk a száraz keverékhez. A keveréket tartalmazó edényt addig rázzuk, míg annak tartalma vízben feloldódik. 5 ml folyékony halmazállapotú termék 250 mg vankomicin-difoszfátot tartalmaz. 7. példa Használatra kész, vankomicin-difoszfátot tartalmazó szuszpenzió előállítására az alábbi összetevőket keverjük: vankomicin-difoszfát 5 g butil-parabén 20 mg színezőanyag (Red Dye) 10 mg íllatosítóanyag (Cherry Flavor) 50 mg Thixin R 400 mg szacharóz por 30 g frakcionált kakaó-olaj 100 ml-re kiegészítve. A frakcionált kakaó-olajat felmelegítjük. Keverés közben hozzáadjuk a butil-parabént és a thixin R-t. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük az elegyet. Hozzáadjuk a szacharóz port, a színező- és illatosítóanyagot, végül a vankomicin-difoszfátot. A terméket kolloid malmon engedjük át. A termék 5 ml-re 250 mg vankomicin-difoszfátot tartalmaz. Ahogy azt az előzőekben elmondtuk, a találmány szerinti eljárással kapott vankomicin-difoszfát kristályok más vankomicin-származékok előállításakor kiindulási anyagként használhatók, például más sók, mint például hidroklorid-sók előállításakor. A vankomicin-difoszfátot vizes, savas oldatban feloldjuk, és elkülönítjük a megfelelő savaddíciós sót. Az oldathoz vizes, alkaiikus oldatot adva szabad bázist kapunk, ezt ásványi savval vagy szerves savval reagáltatva ismét megkapjuk a megfelelő savaddíciós sót. Ilyen átalakításokkor előnyösen ioncserélő gyantát használunk. ahogy azt a következőkben részletesen ismertetjük. 8. példa IRA-45 ioncserélő gyantát 5%-os, vizes nátrium-hidroxid és ezután 5%-os, vizes hidroklorid-oldattal mossuk, míg pH-ja 1,2 lesz. A gyantát 1,7 cm X 66 cm méretű üvegoszlopba töltjük. Az oszlopon át 13 ml/perc sebességgel 81 g, 812,5 ml ionmentes vízben oldott vankomicin-difoszfátot (ezt a 2. példa szerint állítjuk elő) vezetünk át. Az eluátumot összegyűjtjük, és a gyantát vízzel mossuk. Egyesítjük az eluátumot és a mosófolyadékot, az elegy pH-ját 3,5-re állítjuk be úgy, hogy 180 ml vízben IRA-45 gyantát (szabad bázis-alakú) adagolunk. Szűréssel eltávolítjuk a gyantát, és az 1200 ml térfogatú szűrletet analizáljuk. A vankomicin-hidroklorid koncentrációját 280 nm-en végzett ultraibolya-analízissel határozzuk meg, ez 51,17 mg/ml-nek adódik. Így a szürlet 61,4 g vankomicin-hidrokloridot tartalmaz, ez 94% kitermelésnek felel meg. További tisztítással és fagyasztva-szárítással vankomicin-hidroklorid port állítunk elő. UVmax (HaO): 282 nm (E|^== 40) A vankomicin-difoszfátot bakteriális eredetű fertőzések kezelésekor antibakteriá lis szerként használhatjuk. A vegyület megfelelően formulázható, és orálisan vagy parenterálisan adagolható a bakteriális fertőzéstől szenvedő állatnak. Használhatjuk a vegyületet profilaktikusan, és adagolhatjuk olyan alanynak, amelyben bakteriális eredetű fertőzés van kifejlődőben. A vankomicin-difoszfát különösen hatásos Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, mint például szterptokokkuszok, stafilokokkuszok, Clostridium difficile és más mikroorganizmusokkal szemben. A baktériumellenes kezelést úgy végezzük, hogy a vankomicin-difoszfátot megfelelően formulázzuk, és hatásos mennyiségben, testtömegkilogrammra számítva 0,5 mg és 25 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Felnőtt ember napi dózisa 250 mg és 1,0 g között változ-. hat. Az adagolandó dózis pontos mennyiségét az egyén kondíciójától és a kezelendő személytől, valamint több más tényezőtől teszszük függővé. A találmány szerinti vankomicin-difoszfát felhasználható a kérődzők takarmány-hasznosításának fokozására. A vegyület állatoknak való adagolásra alkalmas alakban íormulázható, készíthetünk premixet, és ezeket úgy keverjük 1 tonna takarmányba, hogy az 20 g és 40 g közötti mennyiségű aktív összetevőt tartalmaz. Ilyen kezelést hústermelésre befogott szarvasmarhákon, juhokon és más kérődzőkön végzünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás vankomicin-difoszfát és -hidroklor d előállítására, azzal jellemezve, hogy vizes vankomicin-oldatot készítünk, ezt foszfátiont tartalmazó vegyület jelenlétében meg8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
