194912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilamino-furanon-dipeptid származékok és savaddiciós sóik előállítására
194912- (S) -alanil- (S) -prolin-terc-butilészter-hidrogénkloridot kapunk, amely — ha közelítőleg 1:1 diasztereomer-keverékből indulunk ki — 96% termelésnek felel meg. Op.: 210-211°C (bomlik); [a]25: -72,3° (c=l, metanol). Az anyalúgból az S,S,S,S-konfigurációjú diasztereomer a 4. péïda szerint nyerhető. A terc-butil védőcsoport eltávolítását az alábbiak szerint végezzük: a 2,08 g súlyú intermedier vegyületet 10 ml 6n sósavas dioxánban oldjuk, es az oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 8%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal a közeg pH-ját 4,2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített diklór-metános oldatot 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk (1,55 g N-[5-(R)-fenil-dihidro-2 (3H) - f uranon-3 (S) - il] - (S) - -alanil-(S)molint kaptunk i.o.p.: 152-154°C) A maradékot 14 ml acetonitrilben oldjuk és 0,52 g maleinsavval sót készítünk. A kivált terméket 0°C-ra hűtjük, háromórás kristályosítás után szűrjük, dietil-éterrel mossuk. Kitermelés: 2,03 g (93%) cím szerinti vegyület. Op.: 148-150°C; R/: 0,24 (piridin-jégecet-víz-etilacetát = 20:11:6:86) [a]^,5: -45,7° (c=l, metanol). 4. példa N- [5(S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il] -(S)-alanil-( S)-prolin-maleát A 3.) példa szerinti intermedier, az N- [5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il] -- (S)-alanil- (S.) -prolin-terc-butilészter-hidrogénklorid anyalúgját bepároljuk, a maradékot 10 ml jégecetben oldjuk és az oldatot 12 órán át 60°C-on tartjuk. A jégecetet lepároljuk, a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A szilárd N-[5(_S)-feni l-dihidro-2(3H) -furanon-3 (S) -il) - (£.) -alanil- (S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-klorid súlya 1,73 g (40%); Op.: 183-5°C (bomlik); [ct]o5: -106° (c=l, metanol). A kristályosítási 5 anyalügból a (-)-mentol az alábbiak szerim regenerálható: az anyalúgot felére bepároljuk és kétszer 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk. Az ily módon visszanyert (-)-mentolt vízből átkristályosítva izoláljuk. Súlya: 1,43 g (92%); Op.: 41-3°C; [a]£: -49° (c= 10, etanol). Az S,S,S,S -konfigurációjú intermedierből a védőcsoport eltávolítását, majd a maleát-só leválasztását a 3.) példával megegyező módon hajtjuk végre és az intermedierből 93%-os termeléssel jutunk a címben szereplő termékhez, amelynek olvadáspontja 121-3°C; [a]25: -83° (c=l, metanol); Rf: 0,36 (futtató-elegy: piridin-jégecet-víz-etilacetát = 20:6:11:86). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű alkilaminofuranon-dipeptid származékoknak és savaddíciós sóiknak — az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkilcsoport — egy (V) általános képletű dipeptidből, illetve dipeptid-észterből történő előállítására — az (V) általános képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező —, amely eljárás során a kapott (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójából kívánt esetben felszabadítjuk a bázist és/vagy más gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a (IV) képletű új vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott,új (III) általános képletű vegyületet redukáljuk — az (V), a (III) és a (II) általános képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező —, majd a kapott (II) általános képletű,új vegyületet savasan ciklizáljuk, és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület (IV) képletű vegyülettel történő reagáltatását etil-acetátban vagy étertípusú oldószerben végezzük. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 lap képletekkel
