194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 um-szulfát-hordoz ős palládium-katalizátor (10%-os) jelenlétében 65 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, mossuk, és az egyesített szürleteket szárazra bepároljuk (0,8 g). A maradékot kovasavgélen (1:50) kloroform/metanol 7:3 arányú elegyével (5 ml-es frakciók) 2-szer kromatografáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot dimetoxi-etán/víz 1:1 arányú elegyében oldjuk és amint szokásosan, 10 ml Dowexen, H-alak, sómentesítjük. Az eluátumot bepároljuk, terc-butanollal elegyítjük és milliporszürőn (teflon, 0,2 p) végzett szűrés után liofilezzük, 0,246 g N-acetil-normuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamint kapunk színtelen porként. Rf=0,23 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével), R,=0,59 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegyével), Rí==0,39 (etil-acetát/n-butanol/piridin/jégecet/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-nor murám il-L-szeril-D-izoglutamin-terc-butilésztert 15 ml piridinben oldunk, 0°C-ra lehűtjük és 1,6 g behensav-klorid 0,5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sárgás olajat 200 ml etil-acetáttal felvesszük és hidegen 15-15 ml In citromsav-oldattal 2-szer, 15-15 ml vízzel 2-szer, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2-szer és ismét vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölötti szárítás után az oldószert eltávolítjuk, 2,5 g N-acetil-loc-O-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuramil-N- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-terc-butilésztert kapunk, R,—0,85 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével), Rf=0,43 (kloroform/izopropanol/jégecet 70: :8:2 arányú elegyével), ]a]£°= +43° (c=0,615, kloroform). 3. példa 0,40 g N-acetil-la-0-benzil-muramil-L-{0- - [N - ( DL-2-n-hexadekanoil-amino-n-hexadeka noil) -L-alanil] j-treonil-D-izoglutamin-y-benzilésztert 30 ml dimetil-acetamidban készített oldatát 2 g bárium hordozós palládium-katalizátor ( 10%-os) jelenlétében 8 napon át hidrogénnel kezeljük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot a még jelenlévő diciklohexil-karbamid eltávolítása céljából szilikagélen (1:100) kloroform/ /metanol 8:2 arányú elegyével (2 ml-es frakciók) kromatografáljuk. A 225-57. frakcióban lévő debenzilezett anyagot szárazra pároljuk. A maradékot 2-szer desztillált vízzel felveszszük, teflonszűrőn (millipor, 0,2 p) szűrjük, és az oldatot liofilezzük. így az N-acetil-muramil-L-0-[N-(DL-2-n-hexadekanoil-amino-n-hexadekanoil) -L-ala-25 14 nil] -treonil-D-izoglutamint laza porként kapjuk (0,17 g), nátriumsó alakjában, [al”= +1±1° (c=0,5, víz), R/==0,33/0,30 diasztereomerpár, (kloroform/ /metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével) és R/=-0,75 (etil-acetát/n-butanol/piridin/jégecet/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,38 g DL-2-n-hexadekanoil-amino-n-hexadekánsavat és 0,173 g N-hidroxi-szukcinimidet 5 ml 1,2-dimetoxi-etán, 2 ml dimetil-formamid és 2 ml kloroform elegyében oldunk, majd 0,185 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítünk. Szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd 0,622 g N-acetil-la-0-benzil-muramil-L-(0-L-alanil)-treonil-D-izoglut - -amin-y-benzilészter-trifluor - acetátot és 0,09 ml N-meti!-morfolint adunk hozzá, és a fent említett elegy 2 ml-ével utána öblítjük. Szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd a szuszpenziót 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, 30 percen át jégfürdőn keverjük és szűrjük. A szűrési maradékot többször eldörzsöljük metanollal, vízzel és ismét metanollal, ekkor 0,7 g N-acetil-la-O-benzil-muramil-L-0-(N- [DL-2-n-hexadekanoil-amino-n-hexadekanoil ] -L-alanill-treonil-D-izoglutamin-y-benzilésztert kapunk, ami még diciklohexil-karbamiddal szennyezett, R/==0,35/0,32 (diasztereomer elegy, kloroforn/metanol 9:1 arányú elegyével). I g N-acetil-lcc-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-muramil-L-0- (terc-butil-oxi-karbonil-L- a 1 anil ) -treonil-D-izoglutamin-y-benzilésztert 15 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 90 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióoldatot 25°C-on rotációs bepárlóban bepótoljuk, és a terméket 20 ml dietiléter hozzáadásával kicsapjuk. Dekantáljuk, a maradékot további éterrel eldörzsöljük, amit ismét leöntünk. A művelet megismétlése és a maradék szárítása után (nátronazbeszt, Merck AG) 0,74 g N-acetil-la-O-benzil-muramil-L- (0-L-alanil) -treonil-D-izoglutamin-y-benzilészter-trifluor-acetátot kapunk színtelen porként, R/=0,40 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével és R/=0,52 (etil-acetát/n-butanol/piridin/jégecet/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyéveí). 2,2 g N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidé n-muramii-L-treonil-D-izogl utam in-y-benzilésztert 0,57 g N-BOC-L-alanint, 0,367 g dimetil-aminopiridint és 0,811 g N-hidroxi-benztriazolt egymás után oldunk 10 ml dimetil-formamid és 5 ml diklór-metán elegyébei, 0°C-ra lehűtjük és 1,24 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, es az egészet 25 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A feldolgozáshoz 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, a nem oldódó diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, és a szűrletet 20-20 ml-es adagokkal (3-szor) extraháljuk vízzel, 0,6 n citromsav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
