194909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített androsztén-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194909

6. példa

4-Azido-androszt-4-én-3,l 7-dion

(I általános képlet, R = -N3, R, — R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés)

57,4 ml dimetil-formamidban oldott 6- -bróm-androszt-4-én-3,17-dionhoz keverés közben 0,250 g nátrium-azidot adunk. A keveréket 30-35°C-on 72 órán át melegítjük, majd lehűtjük és a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 0,476 g, címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont (MeOH) 143-144°C (bomlás) ;

ab = + 237° (c=l, CHCI3) ;

UV (95%) EtOH): %max = 284 nm, e=10,495.

7. példa

4-Azido-androszta-l ,4,6-trién-3,17-dion

(I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = (y) = kettős kötés)

0,5 g 6ß-bröm-7a-acetoxi-androszta-l,4- -dién-3,17-dion 30 ml dimetil-formamiddal és 1,2 ml vízzel készült oldatához keverés közben 0,11 g nátrium-azidot adunk. A reakciókeveréket 100°C-on 45 percig melegítjük, lehűtjük, 500 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. n-Hexán/etil-acetát 70:30 eleggyel eluálva 0,28 g, címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 123-125°C (bomlás); ab= +155° (c=0,5; CHCI3) ;

IR (nujol) : lmax = 2\20, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 cm'1;

NMR (CDC13,ó) : 0,92 (3H, s); 1,18 (3H, s);

6,22 (1H, dd); 6,26 (1H, d); 6,66 (1H, dd), 7,29 (1H, d); A címben megadott vegyületet hasonló módon állítjuk elő 6ß, 7a-dibróm-androszta- l,4-dién-3,17-dionból.

8. példa

4-Azido-androszt-l,4-dién-3„17-diop

(I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = kettős kötés, (y) = egyes kötés)

A címben megadott vegyületet 4-metán-szulfoniloxi-androszta- l,4-dién-3,17-dionból és nátrium-azidból állítjuk elő a 3. példában leírt eljárás szerint.

A címben megadott vegyület 4,5-epoxi-androszt-l-én-3,17-dionból és nátrium-azidból is előállítható a 4. példában leírt eljárással; olvadáspont 144-146° (bomlás);

UV (95% EtOH) : Xmax = 239 nm, e=15,945 hmax = 303 nm, e=4,490; IR (nujol): vm„='2110, 1730, 1650, 1630, 1595 cm-1;

NMR (CDCI3, Ô) : 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s);

3,15 (1H, m); 6,27 (1H, d); 7,08 (1H, d).

9. példa

4-Amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion

(I általános képlet, R = -NH2, R, = R2 = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés)

15

10 ml dimetil-formamidban oldott 0,125 g 4-azido-androszt-4-én-3,17-dion és 0,4 ml In vizes nátrium-azid-oldat keverékét 90-100°C- on 30 percig melegítjük; közben nitrogéngáz-fejlődés figyelhető meg. Lehűtés után a re'akcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 85 mg címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 147-149°.C (bomlás).

10. példa

4-Am ino-an droszt-4-én-3,17-dion

(I általános képlet, R = -NH2, R, = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés)

3,83 g 4-azido-androszt-4-én-3,17-dion, 600 ml frissen desztillált vízmentes metanol szuszpenziójához 12 ml trietil-aminban oldott 9 ml propán- 1,3-ditiolt adunk. A képződött sárga keveréket nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, vízbe öntjük, In sósavoldattal pH 2-re állítjuk be és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 2n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és a kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk és etil-acetátból kristályosítjuk.

2,60 g, címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 186-188°C; aD= +167° (c=l, CHCI3);

UV (95% EtOH): kmax = 294 nm, e=7,354; NMR (CDCI3, ő): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m).

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:

4-amino-androszta-l ,4-dién-3,17-dion; olvadáspont J62-169°C;

IR (KBr) Vmax = 3460, 3370, 1735, 1665, 1620, 1580 cm"1,

NMR (CDC13, 6): 0,94 (3H, s); 1,23 (3H, s);

3,65 (2H, s); 6,32 (1H, d);

7.10 (1H, d);

4-amino-androszta-l,4,6-trién-3,l7-dion; olvadáspont 206-208°C;

(IR) (KBr) vmax=3460, 3380, 1730, 1645, 1620, 1560 cm"1;

NMR (CDCI3, ő): 1,00 (3H, s); 1,19 (3H, s);

4,00 (3H, s); 5,93 (1H, dd); 6,33 (1H, d); 6,52 (1H, dd);

7.10 (1H, d).

11. példa

4-Acetilamino-androszta-4,6-dién-3,1 7- •dion

(I általános képlet, R = -NHCOCH3, Rt = R2= = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés) 10,8 ml vízmentes piridinben oldott 2,7 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dionhoz keverés közben, cseppenként, szobahőmérsékleten 5,4 ml ecetsavanhidridet adunk. További 90 perc keverés után a reakciókeveréket lehűtjük 0°C-ra, hideg vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Etil-acetát/metanol 9:1 eleggyel eluálva 2,6 g,

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9