194909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített androsztén-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képlett! vegyületek előállítására, ahol R jelentése azidocsoport, a általános képlett! csoport, melyben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent; vagy-NHCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 CrC3-alkoxi-csoportot vagy CrC4-alkilcsoportot jelent és R, és R2 hidrogénatom; és a---- szimbólum azt jelenti, hogy (x) és (y) egymástól függetlenül egyes vagy kettős kötésnek felel meg, azzal a kikötéssel, hogy R nem jelenthet azidocsoportot, ha (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent. A találmány körébe tartoznak az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói, az összes lehetséges I általános képletű izomer, továbbá az izomerek keverékei. A leírásban szereplő képletekben a szaggatott vonal egy alfa-konfigurációban levő, azaz a gyűrű síkja alatt elhelyezkedő szubsztituensre utal; az ékalakú vonal) (-*) béta-konfigurációjtí, azaz a gyűrű síkja felett levő szubsztituenst jelöl; a hullámos vonal (~) azt jelenti, hogy egy szubsztituens alfavagy béta-konfigurációban, vagy mindkettőben lehet. Következésképpen, ahol egy képletben hullámvonallal kötődő szubsztituens van, a képlet olyan vegyületre vonatkozik, amelyben a szubsztituens csak alfa-konfigurációjií vagy csak béta-konfigurációjií, vagy a képlet alfa- és béta-konfigurációjú szubsztituenst tartalmazó vegyületek keverékére utal. Az alkil-, valamint az alkoxicsoportok alifás részei elágazó vagy egyenes láncűak lehetnek. A CrC4-alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, terc-butil-csoport. A C,-C3-alkoxicsoport előnyösen metoxivagy etoxicsoport.. Ha R jelentése -NHCOR5 általános képletű csoport, R6 jelentése előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport vagy C,-C4-alkilcsoport. Ha R5 jelentése CrC4-alkilcsoport, akkor az különösen metil-, etil- vagy n-propilcsoport. Az I általános képletben R jelentése előnyösen a általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a megadott, vagy — figyelembe véve a fenti kikötést — R azidocsoportot jelenthet. Mint említettük, a találmány magában foglalja az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. A találmány szerint előnyben részesítjük az I általános képletű vegyületek — amelyekben R jelentése a fentebb meghatározott a általános képletű csoport — gyógyászatilag elfogadható savakkal, így szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, és szerves savakkal, például citromsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, aszkor-1 binsavval, borkősavval, benzoesavval, ecetsavval, fenil-ecetsavval, ciklohexil-ecetsavval, 3- ciklohexil-propionsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzoeszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy p-nitro-benzolszulíonsavval képezett sóit. Az I általános képletű vegyületek — amelyekben R jelentése a általános képletű csoport — kvaterner ammóniumsóí is a találmány körébe tartoznak: ezek például kvaterner alkil-, például metil-, etil- vagy cetil-ammóniumsók, például jodidok, bromidok vagy kloridok. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R jelentése a általános képletű csoport, ahol R3 és R4 hidrogénatomot jelent; R, és R2 ugyancsak hidrogénatomot jelent; a ---- szimbólum azt jelzi, hogy (x) és (y) egymástól függetlenül egyes kötést vagy kettős kötést jelent. A találmány szerinti vegyületek másik, különösen előnyös osztályát azok az I általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R azidocsoportot jelent; R, és R2 hidrogénatomot jelent, és (x) és (y) midketten egyes kötést, vagy mindketten kettős kötést jelentenek, vagy (x) kettős kötést és (y) egyes kötést jelent. A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak például az alábbiak: 4- azido-androszt-4-én-3,17-dion; 4-azido-androszta-l,4-dién-3,17-dion; 4-azido-androszta-l,4,6-trién-3,17-dion; 4-amino-androszt-4-én-3,17-dion; 4-amino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion; 4-amino-androszta-l ,4,6-trién-3,17-dión; és — adott esetben — gyógyászatilag elfogadható sóik. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése azidocsoport, R, és R2 hidrogénatom, és (x) és (y) mindketten egyes kötést jelentenek, egy II vagy Ila általános képletű vegyületet — ahol R, és R2 jelentése a fenti és L nukleofil szubsztitúcióval kiszorítható labilis csoportot jelent — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — ahol M jelentése alkálifém- vagy ammóniumkation, vagy tri(C,-C6) alkil-szilil-csoport — reagáltatunk, előnyösen 0-60°C hőmérsékleten; vagy b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben R jelentése a általános képletű csoport, ahol R,, R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent; egy II vagy Ha általános képletű vegyületet — Rí, R2 és L a megadott jelentésű — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése a 2 194909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
