194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194904

vetően vízre öntjük, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot az 1. példa szerinti eljárással ecetsavval hasítjuk, és 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként.

[a]*5 = +154° (CHC13; c= 0,505).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 5 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -5a, 10a-epoxi-9 (11) -ösztrén-17ß-o 11 2- (4- -bróm-fenil)-2-metil-propionsavnitrillel reagáltatunk a 6b) példa szerinti eljárással és a termék tisztítása után 4,88 g színtelen habot kapunk.

b) Az le) példa szerinti eljárással végezzük el az Oppenauer-oxidációt a 4,8 g a) pont szerint előállított terméken alumínium-oxidon hexán és etil-acetáttal végzett kromatográfiás tisztítás után 2,5 g 17-oxovegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.

c) A b) pont szerinti eljárással kapott vegyület 2,5 g-ját a 10a) példa szerinti eljárással 2,41 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)

-1 lß- [4 - ( 1 -ciano - 1-metil-etil) - fenil] -17a- [3- - (tetrahidropirán-2-il-oxi)-prop-1-inil] - 9 - -ösztrén-5a, 17ß-diollä reagáItatjuk.

d) A c) pont szerinti eljárással előállított vegyület 2,4 g-ját a 10b) példa szerinti eljárással redukáljuk. 2,15 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß- [4-(1-ciano-1-metil-etil)-fenil] -17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -prop-1 (Z ) -enil ] -9(1 l)-öszt^n-5a,17ß-diolt kapunk fehér habként.

'H-NMR (CDCI3) [delta] 7,2—7,38 (4H,m, H-aromás); 4,82 (1H, m, H-acetál); 1,7 (6H, s, 2xCH3 a C-11 -szubsztituensen) ; 1,03 és 0,88 (2x3H, 2xs, CH3-ketál); 0,4 (3H, s, H-18).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol A és B együtt egy -CH2-képletű csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között;

X jelentése oxigénatom vagy=N~

~OH képletü hidroxi-imino-csoport; R, legfeljebb 5 szénatomos, egyenes

vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, amely a láncban egy X II-C-általános képletü csoportot tartalmaz, ahol X a fenti jelentésű és az R, helyettesítő a 11 ß-fenilgyürü 3- vagy 4-helyzetében van;

R2 a- vagy ß-al 1 ású metilcsoport;

R3 és R4 jelentése a következő: amennyiben R2 a-metil-csoport; egyikük -OH, a másik-C=C-(1—4 szénatomos) alkilcsoport, és

amennyiben R2 ß-metil-csoport;

R3 jelentése-OH csoport;

31

R4 jelentése-C=G-Y;-(CH2)m-CH2-R7

vagy CH=CH-(CH2)*-CH2-R7 képletű csoport;

vagy R3 és R4 együtt egy (a) képletü csoportot jelent, és ezekben

Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-,

jód- vagy brómatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, m értéke 0, 1, 2 vagy 3,

R7 jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, k értéke 0, illetve 1 vagy 2,

R9,R10és R,, jelentése -OH csoport vagy hidrogénatom,

Rl2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, illetőleg egy halogénatomot képvisel,

azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim formájában blokkolt oxocsoport,

B és R2 jelentése a fentiekben megadott, R] jelentése megegyezik R, fenti jelenté- X II

sével de -C- általános képletü csoport helyett egy

K,

!

—C— általános képletü csoportot tartalmaz,

R3 jelentése azonos R3 fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van, és R4 R4-gyel azonos jelentésű, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van, míg

Ki a fentiekben a (K helyettesítőre megadott jelentéseken túlmenően még jelenthet egy 1 idrogénatomot és egy védett hidroxilcsoportot, víz lehasítása céljából egy olyan dehidratálószer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció(k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a K, helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R9, R10, R,, és R,2 egyaránt egy-egy hidrogénatomot jelent, kívánt esetben a 16a-helyzetben Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) vagy a 15ß-helyzetben a Streptomyces platensis (NRRL 2364), vagy a 6a-helyzetben a Nigrospora sphaerica (CBS 98469) vagy a 7a-helyzetben Neurospora crassa (ATCC 9278) mikroorganizmussal végzett mikrobiológiai hidroxilezésnek vetünk alá és egy kapott (I) általános képletü hidroxilvegyületet, ahol R,2 hidroxilcsoportot képvisel, kívánt esetben a hidroxilcsoportot hordozó helyzet vonatkozásában epimerizálunk, a hidroxilcsoportot kívánt esetben halogénatomra vagy alkilcsoportra kicseréljük, és/ /vagy kívánt esetben egy (I) általános kép-32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17