194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194901

vegyületet kapunk, melynek pszeudo-olvadáspontja: 140—144°C.

25. példa

1 lß-(4-Acetil-fenil)-17ß-hidroxi-6ß-metil-17a- ( 1 -propinil ) -4,9-ösztradién-3-on

5,2 ml 5%-os dietil-éteres metil-lítium-oldathoz 0°C hőmérsékleten részletekben 570 mg réz(I)-jodidot adunk. A rézsó teljes feloldódása után, —20°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 640 mg 11 ß- (4-acetil-fenil) -17ß-hidroxi-17a- ( 1-propinil)-6a- (tozil-oxi)-4,9-ösztradién-3-on 5 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd az elegyet 60 percig —20°C és —10°C közötti hőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet vizes ammóniaoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, végül a főfrakcióból kapott anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ilyen módon 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 129—131 °C.

A kiindulási anyag előállítása:

560 mg 11 ß-(4-acetil-fenil) -6a, 17ß-dihidroxi-17a- ( 1-propinil) -4,9-ösztradién-3-ont feloldunk 4,5 ml piridinben, az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben 960 mg p-toluolszulfonsav-kloridot adagolunk és az elegyet 5 óra hosszat +5°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 30 ml 0,5 n vizes sósavra öntjük és több ízben etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 640 mg sárgás színű olajos anyagot kapunk, melyet további tisztítás nélkül a fenti reakcióhoz kiindulási anyagként alkalmazunk.

26. példa

11ß-(4-acetiI-fenil)-17ß-hidroxi-17a-(met-oxi-metil)-4,9-ösztradién-3-on

1 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß-{4- [1,1 - (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}-17- (metoxi-metil) -9-ösztrén-5a,l 7ß-diolt az 1. példa szerinti eljárással savasan hidrolizálunk, a kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk hexán és etil-acetát elegyével kovasavgélen, 632 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként. Ezt az anyagot etil-acetátból kikristályosítjuk és 503 mg kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 173—175°C;

[a]® +176° (CHCI3, C=0,505). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) a 6a-c, példa szerinti eljárással kapott 17-keton 5 g-ját 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és egymás után védőgázban és jéghűtés közben 7,06 g trimetil-szulíónium-jodiddal, és 2,85 g kálium-tere. butiláttal elegyítjük. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezt követően egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot alumínium-oxidon hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk.

27

3,74 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -l lß-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - ■etil] -fenilj-9-ösztrén- [ 17(ß-1’) -spiro-3’] -oxirán-5a-olt kapunk fehér habként.

'H-NMR (CDCI3): [delta] 7,1—7,4 (4H,m,

H, arom.); 4,28 (1H, d, J= 6 Hz, H-11);

2,94 (1H, d, J= 5 Hz, H-20) 2,61 (1H,

d, J= 5 Hz, H-20); 1,53—1,24, . 1,04 és 0,9 (4x3H, 4xs, CH3-ketál); 0,56 (3H, s,

CH3-acetocsoport.) ; 0,45 3H s, H).

b) az a) pont szerint előállított epoxid

I, 1 g-ját 10 ml metanolban oldjuk és 20 ml metanolos (3 mól) nátrium-metanolát-oldathoz adjuk. Védőgáz-atmoszférában a reakcióelegyet két órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jeges vízre öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert lepároljuk vákuumban, 1,0 g 3,3- (2,2-trimetil-trimetilén-dioxi)-1 lß-{4- [l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil] -feni 1}-17-(metoxi-metil) -9- -ösztr0n-5a,17ß-diolt kapunk amorf nyerstermékként.

27. példa

1 lß-(4-acetil-fenil)-17ß-hidroxi-17a-(ciano-metil )-4,9-ösztradién-3-on

2 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß-{4- [1,1- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}- 17-cianometil-9-öszt ^n-5a,17ß-dióit az

E példa szerinti eljárással savasan hidrolizálunk és a kapott nyersterméket kovasavgélen hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk, 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás anyagként. A kapott anyagot diklór-metánban kikristályosítjuk és így 873 mg kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 259—260°C;

[a] p =182° (CHClj C=0,51). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 2 g 26.a) példa szerint előállított epoxidot 35 ml etanolban szobahőmérsékleten és védőgáz-atmoszférában oldunk, majd 4,8 g kálium-cianid 10 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet ezt követően 3 órán át 50°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk nátrium-szulfát felett, vákuumban betöményítjük és 2,1 g 3,3-(2,2- -dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß-{4- [1,1 - (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}-17-cianometil-9-ösztr0n-5a,17ß-diolt kapunk amorf nyerstermékként.

28. példa

1 lß- [4-(2-oxo-propil)-fenil] -17ß-hidroxi-17a-prop-1 -inil )-4,9-ösztradién-3-on

1,5 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß -[4- [2,2- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -propil] - -fenil}-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont metil-acetilénnel reagáltatunk, a 2a. példa szerinti eljárással, és ezt követően ecetsavval hidrolizálunk. Az 1. példa szerinti eljárással, kovasavgélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát

28

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65