194901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanon származékok gentamicin-sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194901 4 kel oldószer nélkül vagy valamilyen közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként e célra alkalmasak az alkoholok, így a metanol, etanol vagy izopropanol; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán; valamint észter-típusú oldószerek, például az etil-acetát. E célra alkalmazhatjuk továbbá ezeknek az oldószereknek egymással vagy vízzel alkotott keverékeit. A reagáltatást körülbelül 0°C és körülbelül 150°C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen 15°C és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Célszerű — bár nem feltétlenül szükséges — e reakcióhoz valamilyen savas vagy bázisos katalizátor alkalmazása. Savas katalizátorként ásványi sav, igy hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy valamilyen szerves szulfonsav, például metánszulfonsav vagy 4- -toluolszulfonsav használhatók; bázisos katalizátorként valamilyen alkálifém-hidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy valamilyen amidot, így nátrium-amidot, vagy valamilyen hidridet, így nátrium-hidridet, valamint valamilyen amint, például piperidint, trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. Egyes esetekben a katalizátor feleslege oldószerként is alkalmazható. Foszforsavészterek előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű hid roxi-fia va non-származékokat valamilyen foszforilezőszerrel kezeljük. Foszforilezőszerként a szabad foszforsavon kívül elsősorban piroíoszforsavat, polifoszforsavat, foszfor(V)-oxidot, foszfor-triklorid-oxidot (foszfor-oxi-kloridot), monoklór-foszforsavat (azaz ortofoszforsavat és foszfor-triklorid-oxid keverékét), foszforsav-monobenzil-észtert, foszforsav-dibenzil-észter-kloridot, foszforsav-mono-(2-ciano-etil)-észtert vagy foszforsav-dimorfolid-kloridot alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű hidroxi-ílavanon-származékok foszforilezését oldószer nélkül vagy alkalmas oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók szerves bázisok, így a piridin, trietil-amin, kinolin, dimetil-anilin, dietil-anilin, ha a reakció során valamilyen sav, például hidrogén-klorid hasad le. Más esetekben vagy további oldószerként közömbös szerves oldószereket alkalmazhatunk, e célra megfelelő például a dietil- vagy a diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, diklór-metán, triklór-etilén, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol, xilol, tetralin és az acetonitril. Alkalmazhatók továbbá az előbb említett bázisok és/vagy oldószerek keverékei is. A reakció lejátszhatható a foszforilezőszer feleslegében, mint oldószerben is. A reagáltatást -80°Cés 200°C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen -10°C és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az I-foszfátok és sóik előállítására teljes általánosságban azok a módszerek alkalmazhatók, amelyeket a Houben-Weyl (idézett ké3 zikönyv) XI1/2 kötetének 143-210 oldalain (1964) közöltek. Mivel a gentamicin — amint ismeretes — nem egységes anyag, hanem keverék — így nevezetesen a gentamicin a gentamicin C 1, gentamicin C 2 és a gentamicin C la keveréke — a sók nem egységes anyagok, hanem keverékek. Mivel valamennyi gentamicin több bázisos nitrogénatomot tartalmaznak, másrészt az I-foszfátok (a foszforsavészterek) több bázisú savak (többértékű savak), azért savanyú, közömbös és/vagy bázisos sók képződése is lehetséges. Az összes lehetséges só és azok egymással alkotott keverékei beleértendők „az (I) általános képletű flavanon-származékok foszforsav-észtereinek gentamicinnel •alkotott sói” meghatározásba. Előnyösek a közömbös sók és az ilyen sókat tartalmazó keverékek; például különösen előnyösek az 1 mól gentamicinből és 3-5 mól, különösen körülbelül 4 mól I-foszfátból képzett sók (keverékek) ; különösen az 1 mól gentamicinből és körülbelül 4 mól 6-hidroxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -4’-metoxi-flavanon-6-foszfáiból képzett só előnyös (e sót az alábbiakban „G só"-nak nevezzük). A sónak azok a savas protonjai, amelyeket az antibiotikum aminocsoportjai nem közömbösítenek, szabad (savas) alakban lehetnek jelen, vagy nátriumionokkal — vagy egyéb, fiziológiai szempontból alkalmas ionokkal közömbösíthetek. Az I-foszfátok gentamicin-sóit ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a gentamicin valamilyen vízben oldódó sóját (például a gentamicin-szulfátot) az I-foszfátnak vagy e foszfát valamilyen vízben oldódó sójának a vizes oldatával (például a dinátrium-sónak a vizes oldatával) célszerűen keverés közben, szobahőmérsékleten 4 és 8 közötti pH-tartományban elegyítjük. Az oldhatóság javítása céljából a keverékhez valamilyen szerves oldószert — így valamilyen alkoholt, például etanolt — adhatunk. Az így képződött antibiotikum-sók vízben kevéssé oldódnak, és szűréssel, vizes mosással, majd ezt követő szárítással elkülöníthetők. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve foszforsav-észtereik egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ennek következtében előállításuk során racemátok keletkeznek; abban az esetben, ha optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, akkor az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív alakban is megkaphatok. Ha e vegyületekben két vagy több aszimmetriacentrum van, akkor a szintézis során általában racemátok keverékei keletkeznek, amelyekből az egyes racemátok például közömbös oldószerekből való átkristályosítás útján « tiszta alakban elkülöníthetők. Az így kapott racemátok kívánt esetben ismert módszerek segítségével mechanikusan vagy kémiai úton optikai antipódjaikra (enantiomerjeikre) bonthatók. Előnyösen úgy járunk el, hogy a racemátból valamilyen optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket alakítunk ki. Elválasztó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
