194895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido-[2,1-b]-benzotiazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 194895 savból 1-metil-ciklohexanol helyett 1-adamantolt alkalmazva, a kívánt terméket halványsárga viszkózus folyadék formájában kapjuk, 22,74 g mennyiségben, 92%-os termeléssel. ÍR adatok ^ V max (vékony film): 2920, 1725 (észter), 1520, 1345 és 1055 cm-1. B lépés: (1-adamantil)-2-(p-aminofenil)-propionát Az ( 1 -metil-ciklohexil) -2- (p-aminofenil) - -propionát előállításához hasonló módszerrel, azonban 21,4 g (l-adamantil)-2-(p-nitrofenil)-propionátból kiindulva, a cím szerinti vegyületet halványsárga viszkózus folyadék formájában kapjuk, 19,42 g mennyiségben, 100%-os termeléssel. ÍR adatok: \max (vékony film): 3450 (-NH2), 3370 ( NH2), 2910, 1720 (észter) és 1055 cm-1. C-lépés: ( l-adamantil)-2-amino-a-meti!-benz tiazol-6-acetát Az ( 1 -metil-ciklohexil) -2-amino-a--metil-benztiazol-6-acetát előállításánál használt módszerrel 19,1 g ( 1 -adamantil)-2-(p-aminofenil) -propionátból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk, krémes színű fehér szilárd anyag formájában, 18,97 g mennyiségben, 83%-os termeléssel. Op.: 151-153°C. IR adatok: vmax (KBr) : 3400, 2910, 1710 (észter), 1540 és 1210 cm-1. D lépés: (l-adamantil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benztiazol-8-acetát Az ( 1 -metil-ciklohexil)-a-metil-2-oxo-4- -fenil-2H-pirimido [2,1-b] benztiazol-8-acetát előállításához hasonlóan 8,9 g ( 1-adamantil)-2-amino-a-metil- benztiazol-6-acetátból kiindulva és az elegyet 160°C-on 1 óra hosszat melegítve, a cím szerinti terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk, e-tilacetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után, 4,73 g mennyiségben, 39%-os termeléssel. Op.: 188-190°C. IR adatok: \max (KBr): 2910, 1720 (észter), 1640v 1510 és 1390 cm'1. Analízis: számított: C 71,88%, H 5,82%, talált: C 71,71%, H 5,87%, N 5,78%, S 6,62%; N 5,75%, S 6,57%. 3. példa A tablettákat a következőképpen állítjuk elő: — 1. példa szerinti vegyület 15 mg — segédanyag tetszés szerint tablettánként 100 mg-ig. (Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát.) 4. példa Egy aeroszol-készítményt a következő módon készítünk el: — 2. példa szerinti vegyület 2 mg — emulgeálószer 0,15 mg — felhajtógáz 50 mg 5. példa Tabletták előállítása: — 2. példa szerinti vegyület 15 mg — segédanyag tetszés szerint tablettánként 100 mg-ig. (Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát.) Farmakológiai hatás Teszt: Antigénnel előállított tüdőperfuzíós 5 nyomásnövekedés Állatok Hím Dunkin Hartley-féle 450-700 g súlyú Porcellus tengerimalacokat használunk (hatóanyag-koncentrációként négyet). A tengeri- 10 malacokat ketrecbe helyezzük. Az állatokat 2 hétig 1 tömeg/térfogat % aeroszol ovalbuminos kezelésnek tettük ki és így tettük érzékennyé. Gyógyszer 15 Az állatokat 2,5 mg/kg diazepámmal érzéstelenítettük intraperitoneálisan, valamint 1 ml/kg Hypnormot adtunk be az állatoknak iritramuszkulárisan. Módszer 20 Az érzéstelenítés után az állatokat mindkét karotid artéria levágásával kivéreztettük. A mellkast felnyitottuk, a tüdőket eltávolítottak és a tarajnál kettéhasítottuk. Mindkettőbe kanült vezettünk be a fő lebenyes hörgőn 25 keresztül és összekapcsoltuk egy átáramoltatási rendszerrel. A tüdőkön 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó levegőztetett Krebsfluidumot áramoltattunk keresztül, 37°C-on. 5 pg/0,1 mi ovalbumint injek- 30 taltunk be egy, injekcióstűn keresztül proximálisan mindegyik tüdőbe. Az antigénnel előidézett perfúziós nyomásnövekedést regisztráltuk. 60 perccel később 15 pg ovalbumint adagoltunk. A teszt-vegyü- 35 leteket hozzáadtuk a Krebsfluidumos tartályhoz, a második antigéndózis előtt 30 perccel. Minden heti állatcsoportnál kontrollméréseket végeztünk gyógyszerkezelés nélkül (n = 10). A második antigénreakciót az első %-ában 40 fejeztük ki. A gyógyszerkezelésekhez legalább négy tüdőt használtunk, koncentrációként négy különböző állatból. Az antigénnel előidézett hörgőszükületgátlást százalékosan kiszámítottuk (IC50 pM). 45 Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Példa szerinti termék IC50pM 6 50 1. 1-10 2. <1 55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol — R jelentése hidrogénatom 50 — R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, — R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos ciklus-alkoxicsoport vagy adamantiloxicsoport, — R2 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R, R1 és R3 jelentése 4
