194893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D-6- alfa-[(2-oxo- 3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1-il)-karbonil-amino-tienil- 2-acetamido -penicillánsav kristályos nátriumsójának és hatóanyagként ezt a sót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194893 A találmány tárgya a D-6-{a-[(2-oxo-3- furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il) - karbonil-amino] -tienil-2-acetamido)-penicillánsav kristályos nátriumsójának az előállítására, valamint ezt a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás. A 392 sz. európai közzétételi iratban az (I) képletű vegyületet írják le. Ennek a penicillinnek a szintéziséhez kiindulási anyagként D,L-a-amino-tienil-ecetsavat alkalmaztak. 6-Amino-penicillinsavval reagáltatva rossz kitermeléssel (11 — 31%) a-amino-tienil-2-acetamido-penicillánsavat állítottak elő. Egyidejűleg a diasztereomereket is elválasztották. Pontosabb vizsgálatokkal a következő diasztereomer arányt állapították meg: D:L = 55-61:45-39. Az a-aminO;tienil-2-acetamido-penicillánsavnak l-klór-karbonil-2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidinnel végzett átalakításakor az (I) képletű penicillinsavat kristályos formában állították elő (D:L =92:8). A nátriumsó előállításához az (I) képletű penicillánsav számított mennyiséget 0,5 n nátronlúgban feloldják és ezt követően az oldatot lioíilizálják (1. ábra IR-spektrum). Ez az amorf nátriumsó, amelyet egy vizes oldat liofilizálásával állított elő, nagyon jól oldódik vízben. Egy-egy előállított sarzstól függően a koncentrált vizes oldatok (például 15%-os) többé-kevésbé csak rövid ideig maradnak tiszták, átlátszóak és híg folyósak. Néhányuk már pár perc múlva annyira megkocsonyásodik, hogy az edényt megfordíthatjuk, anélkül, hogy bármi is kifolyna belőle. A vizes koncentrált oldatoknak erre az ellenőrizhetetlen viselkedésére, amely intravénás alkalmazásukat nagymértékben megnehezítené és lehetetlenné tenné, ezideig nem találtunk magyarázatot. Számos kísérletnél nem sikerült oldószerből való kristályosítással kristályos nátriumsót előállítani; így például vizes alkoholos oldatok esetében izopropánollal olyan amorf termék képződik, amefy még nagy vákuumban is makacsul visszatartja az izopropanolt, és ennek oldatait megkocsonyásítja (2. ábra, IR-spektrum). Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az etanol vizes oldatából kristályos formában előállított (I) képletű penicillánsav nátriumsója (3. ábra, IR-spektrum) stabil, a hozzátapadó alkohol könnyen eltávolítható, és oldatai napokig tiszták és híg folyósok maradnak és nem zselésednek. Megállapítottuk, hogy az (I) képletű penicillánsav nátriumsóját kristályos formában akkor kapjuk, ha A) az amorf nátriumsót megfelelő mennyiségarányú etanol-víz elegyből kristályosítjuk, ki, vagy B) az (I) Képletű kristályos savat oldat formájában alakítjuk át nátriumsójává és ezt megfelelő mennyiségarányú etanol - víz elegyből kikristályosítjuk. A Kiindulási anyagként alkalmazott (I) képletű penicillánsav, valamint nátriumsójá- 2 nak szintézisét a 392. sz. európai közzétételi irattól eltérően egy lépésben végezzük el, és így a diasztereomerek szempontjából is egységes terméket kapunk. („A“ reakcióvázlat) A kristályosítást etanol-víz elegyből végezzük. Az elegyben az etanol:víz mennyiségi aránya 5:1 — 15:1. Az eljárást 0-50°C-hőmérsékleten, előnyösen 20-40°C hőmérsékleten végezzük el. Általában szobahőmérsékleten dolgozunk. Az eljárást normálnyomáson vagy magasabb nyomáson végezzük el. Általában normál nyomáson dolgozunk. Az oldószerelegy mennyiségének és az oldott anyag mennyiségének arányát széles tartományban változtathatjuk. Előnyösen •3,1 mól oldott anyagra 0,5-3 liter oldószer elegyet alkalmazunk. Az (I) képletű D-penicillánsav kristályos nátriumsója a mikroorganizmusok széles skálájával szemben hatékony. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag különösen megfelelő injekciók oldatainak előállításához, mert olyan oldatot lehet vele készíteni, amely napokig tiszta és hígfolyós marad; és nem zselésedik. A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmény előállítása, amely a találmány szerinti eljárással készített hatóanyagot nem toxikus, gyógyászatilag elfogadott hordozóanyagokkal együtt tartalmazza. Nem toxikus gyógyászatilag megfelelő hordozóanyag az összes folyékony hígítószer, különösen a víz. Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat steril és vér-izotónikus formában készítjük el. A találmány tárgyát képezi azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítása, amelyek dózisegységeket tartalmaznak. Ez azt jelenti, hogy a készítmények olyan ampullák, amelyekben a hatóanyagtartalom az egységdózisnak töredéke vagy többszöröse. Az adagolási egységek az egyszeres dózisnak 1,2 3, vagy 4-szeresei, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4-ei lehetnek. Egy egyszeres dózis előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaz, amelyet alkalmazásnál beadagolnak, és amely általában a napi adagnak az egyszerese, a fele, harmada vagy a negyede. A gyógyászatilag hatékony vegyületeket az előzőekben felsorolt gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-99,5, előnyösen kb. 0,5-95 tömeg%-nyi mennyiségben tartalmazzák. Az itt felsorolt gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül még egyéb gyógyszerhatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az itt felsorolt gyógyszerkészítmények előállítását ismert módszerekkel, szokásos módon végezzük, így például a hatóanyagnak hordozóanyaggal történő keverésével. A hatóanyagot vagy a gyógyszerkészítményeket parenterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk. Általában mind a humán, mind az állatorvosi gyakorlatban előnyös, ha a kívánt eredmény elérése érdekében a találmány szerinti 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
