194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194892

így 220 mg mennyiségben szirup formájában (5R,6S) -6- [ ( 1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etilj -2- (3-jód-propil)-penem-3-karbonsav-al- 1 ilésztert kapunk. ÍR: vmax (film) 1790, 1710 és 1580 cm"1.

Ennek az anyagnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,1 ml N-metil-pirrolidont és 165 mg ezüst-perklorátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0°C-on 6 órán át keverjük és ezután nitrogénatmoszférában fénytől elzárva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ezt követően eltávolítjuk, majd a maradékot 5°C-on diklór-metán és 0,1 n sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd szűrjük és bepároljuk. így az (5R,6S) - 6 -- [ ( 1 R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-2- [3-- (N-metil - pirrolidínio) -propil] -penem - 3-karbonsav-allilészter sóit (főleg kloridját) kapjuk.

Ezt a köztiterméket azután az A. eljárásnál ismertetett módon deszililezésnek és deallilezésnek vetjük alá, a cím szerinti vegyület azonos mintáját kapva.

8. példa

Az előző példában ismertetett módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek: (5R,6S) -6- [ ( 1 R) -hidroxí-eti 1 ] -2- (3-piridínio-propil) -ciklopentil] -penem-3-karboxilát (8) ; (5R,6S ) -6- [ ( 1 R) -hidroxi-etil] -2- (4-piridínio-butil)-penem-3-karboxilát (10) és (5R,6S) -6-1 ( 1 R) -hidroxi-etil] -2- [4 - (N-metil-pirrolidínio) -butil] -penem-3-karboxilát (11).

9. példa

(5R,6S) -6- [ ( 1R) -Hidroxi-etil] -2-{4- [ (3,5-dimetil-piridínio) -metil] -fenilj-penem-3-karboxilát (15. vegyület)

A 2. példában ismertetett módon járunk el, de piridin helyett 3,5-dimetil-piridint használunk. így 700 mg mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

UV (H20) Jw 328, 268 nm;

NMR (200 MHz, DaO) ô ppm 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,47 (6H, s), 3,93 (1H, d, J = = 1,6 és 5,8 Hz), 4,25 (1H, dq, J = 5,8 és

6,2 Hz), 5,68 (2H, s), 5,73 (lH,d,J = 1,6 Hz), 7,3—7,4 (4H, m), 8,19 (1H, m), 8,55 (2H, m).

10. példa

(5R,6S)-6- [(lR)-terc-Butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [4- (bróm-metil) - fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter

A) lépés: Nitrogénatmoszférában fénytől elzárva 1,97 g porított ezüst-nitrát 20 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 5 g (3S) - [ ( 1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] - (4R) -trifenil-metiltio-1 -- ( 1-alliloxi-karbonil-l -1 rifen i I - fősz for an í 1 idén - -metil) azetidin-2-on és 0,75 g imidazol 15 ml metanollal készült oldatát, majd 15 perc elteltével 250 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez. Ezután a szerves fázist 200— 200 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 4,7 g

17

10

mennyiségben barna hab formájában nyers (3S) - [ ( ÍR) -tere-but il- dimetil-szili loxi-etil] - 1 - ( 1 - a 11 iloxi-ka rboni I- 1-trifenil-foszforanili- Jén-metil)-2-oxo-azetidinil-4-tiol-ezüstsót kapunk.

B) lépés: 1,08 g alfa-bróm-tolusav 10 ml /izmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,73 ml tionil-kloridot és 5 csepp vízmentes dimetíl-formamidot, majd az így kapott

eakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot toluollal felvesszük és ismét bepá- I óljuk. A nyers terméket 10 ml n-hexánból aktív szénnel végzett kezelés után kristályosítjuk, amikor 0,95 g mennyiségben fehér lemez- 1 ristályok alakjában tiszta alfa-bróm-tolusavkloridot kapunk.

Ezt a terméket hozzáadjuk a fenti A) léfés szerint előállított ezüst-tiolátból 2,2 g \ ízmentes diklór-metánnal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 25 percen át keverjük. Ezt követően a kicsapódott ezüst-kloridot kiszűrjük, majd a szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk.

Az oldószer eltávolítása után visszamaradt maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásm tisztítjuk, 2 g mennyiségben hab formájában (3S ) - [ ( 1R)-terc-butil-dimetil-szililoxí-í til] - (4R) - [4-(bróm-metil) -fenil] tio-1- ( 1-alliloxi-karbonil -1 -trifenil-foszforanilidén-me ti!)-azetidin-2-ont kapva. IR (CHC13) vma*: P50, 1660, 1605 cm'1.

C) lépés: A B) lépésben kapott terméket Eloldjuk vízmentes toluolban, majd a kapott o datot nitrogénatmoszférában I0Ó°C hőmérsékletű olajfürdőben katalitikus mennyiségű h drokinon jelenlétében 12 órán át melegítji k. Szílikagélen végzett kromatográfiás tiszti'ássa 1 , eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét használva 1,3 g mennyiségben fehér lemezkristályok alakjában a cím szeri íti vegyületet kapjuk.

IP. (CHCIa) Vmax 1785, 1705 cm'1; NMR (90 MHz, CDC13) Ô ppm 0,05 és 0,12 (mindegyik 3H, s), 0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 1,5 és 4,5 Hz), 4,2 (1H, m),

4.35 (2H, s), 4,45 (2H, m), 5,0—5,2 (2H, m), 5,60 (1H, d, J= 1,5 Hz), 5,5—5,9 (1H, m),

7.35 (4H, m).

11. példa

(5R,6S) -6- [ ( 1R) -Hidroxi-etil] -2- [4- (brómmetil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter

A) lépés: 34,62 g (3S)- [ ( 1R)-terc-butil-dime til-szililoxi-etil] - (4R) -trifenil-metíltio-1 - ( 1 - -a ililoxi-karbonil-1-t rifenil-foszforanilidén-metil,-azetidin-2-on 346 ml tetrahidroíuránnal készült oldatához 80,3 ml 2n vizes sósavolda'ot adunk, majd az így kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oleószer túlnyomó részét eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-klorid oldat között megosztjuk. A szerves fázist kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65