194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194892 nos képletü aminnal történő nukleofil helyettesítési reakcióra érzékeny kilépő csoport — reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben sót képzőnk. A (III) általános képletü vegyületekben a kilépő csoport -0S02R’ általános képletü szulfonil-oxi-csoport — a képletben R’ jelentése adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport — vagy halogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom lehet. Különösen előnyös szulfonil-oxi-csoport az -0S02CF3 képletű trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport. Különösen előnyös halogénatom, a jódatom. A Z’ karboxi-védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amely a -C02- résszel együtt észterezett karboxilcsoportot képez. A karboxi-védőcsoportra példaképpen említhetünk 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (így például a metil-, etil- vagy terc-butilcsoportot), halogénezett 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (például a 2,2,2-triklór-etil-csoportot), 2—4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat (például az a 11 ilcsoportot ), adott esetben helyettesített arilcsoportokat (például a fenil- vagy a 4-nitro-fenilcsoportot), adott esetben helyettesített aril- ( I —6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportokat (például a benzil-, 4-nitro-benzil- vagy a 4-metoxi-benzil-csoportot), ariloxi-( 1—6 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportokat (például a fenoxi-etil-csoportot) vagy olyan csoportokat, mint például a benzhidril-, 2-nitro-benzhidril-, acetoni 1-, trimetil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, dimeti I - tere-b util-szi 1 i 1 -, pivaloiloxi-metil- vagy a ftalidilcsoport. Különösen előnyös karboxi-védőcsoport az allil-, 4-nitro-benzil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, és a triklór-etil-csoport. A (III) általános képletü vegyületeknél R jelentése előnyösen d imet il -tere-bu ti I-sz i 1 i 1- -metil. A (II) és a (III) általános képletü vegyületek reagáltatását alkalmas szerves oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimet il -forma mid ban, acetonban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban végezzük. A reakcióhőmérséklet előnyösen —100°C és 4-40°C, különösen előnyösen —70°C és + 15°C közötti. Az L helyén szulfonil-oxi-csoportot hordozó (III) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletü karbonil-prekurzort — a képletben R, A és T jelentése a fenti — és egy megfelelő sznlfonil-an.hidridet vagy szulfonil-halogenidet, előnyösen trifluor-metán-szulfon savanhidridet vagy trifluor-metánszulfonil-kloridot reagáltatunk nem nukleofil savmegkötőanyag jelenlétében. Ilyen savmegkötőanyagként használhatunk például egy szervetlen bázist, így például kalcium- vagy lítium-karbonátot vagy kalcium-oxidot, vagy egy szerves bázist, így például 2,6-iutidint vagy magát a következő reakciólépésben hasz3 nálni kívánt (II) általános képletü vegyületet. Ténylegesen a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében egy (IV) általános képletü vegyületet egy megfelelő szulfonil-anhidriddel vagy szulfonil-halogeniddel fölöslegben vett, éspedig rendszerint 2 mólekvivalens vagy ennél nagyobb mennyiségben vett (II) általános képletű vegyület jelenlétében reagáltatunk. Ilyen esetekben a képződő (III) általános képletü vegyületet akár nem is kell elkülönítenünk a reakcióélegyből, hiszen in situ a (II) általános képletü vegyülettel reakcióba lép. Ezt az előnyös megvalósítási módot előnyösen oldószerként vízmentes diklór-metánt használva, —70°C és +25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha valamely (II) általános képletü vegyületet L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, akkor egy ezüstsó, különösen egy, a reakcióközegben oldódó ezüstsó, például ezüst -perklorát jelenléte előnyös lehet Az L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek előállíthatok a megfelelő (IV) általános képletü karbonil-prekurzorokból az úgynevezett módosított Mitsunobu-reakció értelmében, vagyis úgy, hogy egy ilyen karbinolt egy. szerves amin hidrohalogenidjével, például metoxi-amin-hidrok lóriddal, piridin-hidrokloriddal vagy piridín-hidrobromiddal, valamint dietil-azo-dikarboxilátból és trifenil-foszfinból előzetesen elkészített komplexszel reagáltatunk például tetrahidrofuranban vagy metilén-kloridban, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Alternatív módon a fent említett módosított Mitsunobu-reakcióban a szerves amin hidrohalogenidje helyett használhatunk egy cink-halogenidet, például cink-kloridot, cink-bromidot vagy cink-jodidot a J. Org. Chem., 49, 3027 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett reakciókörülményekhez igen hasonló reakciókörülmények között. Alternatív módon az L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek előállíthatok a IV) általános képletű vegyületekből még ismertebb módszerekkel, így például szervetlen savhalogenidekkel, azaz például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszíor-oxi-bromiddal végzett reagáltatás útján. A szakirodalomból jól ismert módszér, éspedig a trifenil-foszfin használata szén-tetrakloridban felhasználható L helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek előállítására. Az L helyén jódatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek az L helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyület és nátrium-jodid közötti halogéncserélési reakcióban állíthatók elő. Ezt a reagáltatást előnyösen ace-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
