194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 18 izomer keverékének — előállítására kiterjed, feltéve, hogy az (I) általános képletben — akár a szabad karbonsavnál, akár annak észtereinél és sóinál — a -CONHR1 általános képletű csoport a fenilcsoport 3-as vagy 4-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A szakember számára kézenfekvő, hogy más (I) általános képletű vegyületek hasonló módon állíthatók elő. 17 1. példa Difenil- (2-metil-prop-2-il) -szilil-4-hidroxi-benzoát 20 g 4-hidroxi-benzoesav és 10 g imidazol 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 40 g tercier-butil-klór-difenil-szilánt. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig, majd 20°C-on 18 órán át kevertük, végül megosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel, 10%-os vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal, ismét vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. 47,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos por alakjában. 'H-MMR-spektrum (deuterkloroform) delta-értékek: 1.18 (9H, szingulett); 6,16 (1H, széles szingulett) ; 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB' J=8,8 Hz) ; 7,35-7,50 (6H, multiplett) ; 7,70-7,90 (4H, multiplett) . 2. példa Difenil- (2-metil-prop-2-il) -szili 1-4- (klór-tioformiloxi) -benzoát 40,7 ml tiofoszgén 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához —78°C-on hozzácsepegtettük 20 g difenil-(2-metil-prop-2- -il)-szili 1-4-hidroxi-benzoát és 8,5 ml trietilamin oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük — 78°C-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet megosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve. Ilyen módon 16,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1.19 (9H, szingulett); 7,26 és 8,24 (4H, AA'BB' J=8,8 Hz); 7,4-7,6 (6H, multiplett); 7,7-7,9 (4H, multiplett). 3. példa 2-f3(S)-{( 1 (R) - [Dimetil- (2-metil-prop-2- -il) -szililoxi] -etilj-4(R) -etiltio-azetidin-2- -on-l-il}-3- [4-difenil-(2-metil-prop-2-il) - -szililoxi-karbonil-fenoxi] -3-trimetil-acetiltio-propénsav- (4-nitro-benzil) -észter 25 g 2-{3(S) - [1 (R)-dimetil-2-metil-prop-2- il-szililoxi-etil] -4 (R) -etil-tio-azetidin-2-on-1 - il}-ecetsav- (4-nitro-benzil) -észter —40°C-on kevert oldatához hozzáadtunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 35 g difenil- (metil-prop-2-il) -szilil-4- (klór-tioformil - oxi)-benzoátot. Az elegyhez ezután 155 mmól a-butil-1 ítium, 155 mmól hexametil-diszilazán és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán előzetesen —78°C-ra hűtött elegyét adtuk. 5 perc elteltével 13,8 ml trimetil-acetil-bromidot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig kevertük —40°C-on, majd közvetlenül 500 ml dietil-éter és 500 ml 0,1 M sósav elegyébe öntöttük. A vizes fázist dietiléterrel extraháltuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. 50 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 4. példa 3- (4-Karboxi-fenoxi) -2-[4 ( R) -etiltio-3 (S) -- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1-il}-3-- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro --benzil)-észter 50 g 2-{3(S) - [1 (R) - (dimetil-2-metil-prop- 2 - il - szililoxi) - etil] - 4 (R) - etiltio-azetidin- 2-o’n-1 -il}-3- [4-difenil - (2-metil-prop-2-il)-sziiloxi-karbonil-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) - propénsav-(4-nitro-benzil)-észter,500 ml tet- T-ahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót pedig hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végeztük. Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) Vrnax: 1765 cm-1. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) deltartckck * 1,05 és 1,13 (9H, 2 szingulett);, 1,20-1,30 (6H, multiplett); 2,6-2,8 (2H, multiplett); 3,27 (1H, kettős dublett, J=2,5 és 4,5 Hz); 4,2-4,4 (1H, multiplett); 5,30 (1H, dublett, J=2,5 Hz); 5,31 (2H, AB, J= 13,5 Hz); 7,10 és 8,03 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,60 és 8,24 (4H, AA'BB', J=9 Hz). 5. példa 3- (4-Karboxi-fenoxi) -2- [4 (S)-klór-3(S )- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il] -3-- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro - -benzil) -észter 10 g 3- (4-karboxi-íenoxi)-2- [4 (R) -etiltio-3 (S) - ( 1 (R)-hidroxi-etil) -azetidin-2-on-l-il] - -3- (trimetil-acetiltio)-propénsav- (4-nitro-benzil) -észter 60 ml kloroformmal készült, —60°C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
