194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 ció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk. A képződő (VU) általános képletű vegyületnél az -SCOR15 általános képletü csoport E- vagy Z-helyzetű lehet a -COOR általános képletü csoporthoz képest. (Az E és Z jelölések meghatározása Allinger és munkatársai, Organic Chemistry, 1971, Worth, New York kézikönyve 142. oldalán található.) Az izomereket a következő reakció előtt szétválaszthatjuk, erre azonban általában nincs szükség, és az izomerek keverékét használjuk fel, tekintettel arra, hogy mindkét izomer az (1) általános képletü vegyületet szolgáltatja. A (VI) általános képletben R13 jelentése előnyösen hidroxilcsoportot védő csoport amely megakadályozza, hogy a hidroxilcsoport reakcióba lépjen a (X) általános képletü vegyülettel. A védőcsoportot ezután eltávolítjuk a (VII) általános képletű vegyületből, annak érdekében, hogy a végtermék a kívánt 5R sztereoizomer legyen. A védőcsoportot bármilyen szokásos módon eltávolíthatjuk, és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyösek azok az R13 hidroxilcsoportot védő csoportok, amelyek ellenállnak a (VII) általános képletü vegyület szintézise során alkalmazott reakciókörülményeknek, és amelyek olyan körülmények között távolíthatók el, amikor a képződő (VIII) általános képletű vegyület stabil. Azt tapasztaltuk, hogy a (VIII) általános képletű vegyület gyakorlatilag stabil egy protonforrás jelenlétében, például sósavban, vizes sósavban vagy vizes hidrogénfluoridban. Ennek megfelelően az R13 hidroxilcsoportot védő csoport egyik előnyös típusa savas körülmények között eltávolítható. Ilyenfajta csoportok a szakirodalomból ismertek: ilyenek például a tetrahidropiranil- és tetrahidroíuranilcsoportok, acetál- és ketálcsoportok, így a (g) általános képletü csoport, ahol R17 és R78 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R17 és R18 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 szénatomos cikloa 1 ki 1 - gyűrűt képeznek, R19 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy R17 és R'9 a szomszédos szénatommal és oxigénatommal együtt tetrahidropiranilgyűrűt képez; továbbá szilil-éterek, például amelyeknél három szubsztituens kapcsolódik a szilíciumatomhoz, és előnyösen öszszesen legfeljebb 24 szénatomot tartalmaznak, ahol a három szubsztituens egymástól függetlenül alkil-, alkenil- vagy cikloa 1 - kilcsoportot, fenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent, ahol ez utóbbiak helyettesítetlenek vagy a fentiek szerint helyettesítettek lehetnek. Ilyen például az -SiR8R9R'° általános képletű csoport, ahol R8, R9 és R'° jelentése a fenti definíciónak megfelelő, azaz egymástól 9 6 függetlenül kisszénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, úgy, hogy a védőcsoport tri metil-szilil-, trietil-szilil-, difenil-(tercierbuti I) -szil il-, dime til - (tercier-buti!) -szililvagy metil-difenil-szilil-csoport legyen. A védőcsoport lehet továbbá sztannilcsoport, amely például három szubsztituens és legfeljebb 24 szénatomot tartalmaz, ahol a szubsztituensek jelentése, egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, cikloa 1 kil-, alkoxi- vagy fenoxicsoport, továbbá fenil- vagy fenil-alkil-csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített. Ilyen sztannilcsoport például egy -SnR20R21R22 általános képletű csoport, ahol R20, R21 és R22 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, például tri (n-butil)-sztannil-csoport. (A leírásban kisszénatomszámú csoporton legfeljebb négyszénatomos csoportot értünk.) R13 jelentése előnyösen tetrahidropiranil-, 2-metoxi-prop-2-il-, trimetil-szilil-, különösen trietil-szilil- és tercier-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezeket a csoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például 0,1-2 M, előnyösen 0,5 M sósav, például 6 M sósav megfelelő mennyiségének alkalmazásával, például tetrahidrofuránban [v.ö. 881 012 sz. belga szabadalmi leírás); n-Bu4NF alkalmazásával savas közegben, például ecetsavban [v.ö. 882 764 sz. belga szabadalmi leírás); vagy vizes hidrogén-fluorid alkalmazásával például acetonitril jelenlétében [v.ö. J. Chem. Soc Perkin, 1, 2055 (1981)). A kapott, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szén-kén kötés elhasítására és egy klóratom bevitelére. Ilyen reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilklorid, a tercier-butil-hipoklorit és a cianogén-klorid. A reagáitatást általában —60 és -|-20oC közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, olyan oldószerben vagy hígítószerben, amely nemprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy hígítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklórmetán. Két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk. Például a következő halogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban és tercier-butil-hipoklorit benzolban. Az utóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen 5-20°.C, általában 5-10°C között van. A (VIII) általános képletű vegyület minden móljára általában 1-2 mól klórt használunk [v.ö. S Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93, 6267 (1971); P.C. Cherry, C.E. Newall és N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm., 1979, 663). A kapott (IX) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az ehhez a reakcióhoz alkalmazott bázis nem lehet behatás-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
