194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 razra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és acetonitril elegyeit használva. Ilyen módon 56 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deutero-acetonitril) delta-értékek * 1,22 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 2,01 (3H, szingulett); 3,83 (1H, kettős dublett, J=l,5 és 5,5 Hz); 4,13 (1H, multiplett); 5,70 (1H, dublett, J=l,5 Hz); 5,71 és 5,77 (2H, AB, J=6 Hz); 6,1 (1H, széles szingulett); 6,9 (1H, széles szingulett); 7,27 és 7,88 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz). 35 38. példa 5( R) ,6(S) - [ 1 (R) -Acetoxi-etil] -3-(4-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3, 2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil ) -észter 200 mg5(R), 3-(4-karbamoil-fenoxi)-6(S)~ - [ 1 ( R) -hidroxí-eti 1] -7-oxo-4-tia-1 -azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észtert 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 20°C-on hozzáadtunk 5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 389 pl ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 15 percig kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és acetonitril elegyeit használva. Ilyen módon 157 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) V max" érték: 1793 cm-1. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 1,42 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,05 (3H, szingulett); 3,91 (1H, kettős dublett, J=l,5 és 7,6 Hz); 5,2 (1H, multiplett); 5,23 és 5,39 (2H, AB, J= 13,7 Hz); 5,64 (1H, dublett, J= 1,5 Hz); 5,9 (2H, széles szingulett); 7,19 és 7,83 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,52 és 8,18 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz). 39. példa 5(R),6(S)- [1 (R)-Acetoxi-etil] -3-(4-karbamoil-fenoxi ) -7-oxo-4-tia-azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 150 mg 5(R),6(S)-[1 (R)-acetoxi-etil] -3- - (4-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter, 5 ml dioxán, 5 ml víz, 150 mg 10%-os palládium/szén és 28,5 mg káliumhidrogénkarbonát elegyét 60 percig hidrogéneztük 3 atm nyomáson szobahőmérsékleten. A szuszpenziót diatomaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet liofilizáltuk. A kapott sárga szilárd anyagot vízben oldottuk, etilacetáttal extraháltuk, és a vizes fázist liofilizáltuk. Ilyen módon 99 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta•értekek * 1,38 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,14 (3H, szingulett); 4,21 (1H, kettős dublett, J=í,4 és 5,4 Hz); 5,3 (1H, multiplett); 5,82 (1H, dublett, J= 1,4 Hz); 7,34 és 7,88 (4H, AA'BB', J=9 Hz). 40. példa 4-Acetoxi-tiobenzoesav-S-fenil-észter 4,67 g 4-acetoxi-benzoil-klorid 40 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 4,06 g réz(I)-tiofenolátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtöttük, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot etilacetátban felvettük, szűrtük, és a szűrletet egymás után hideg híg ammóniumhidroxid-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Ilyen módon 5,53 g cím szerinti tioésztert kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értéke k * 2,30 (3H, szingulett); 7,00-7,60 (5H, multiplett); 7,14, 7,98 (4H, AA'BB', J=9 Hz). 41. példa 4- (Hidroxi) -tiobenzoesav-S-fenil-észter Tetrahidrofuránban oldott 5,53 g 4-(acetoxi)-tiobenzoesav-S-fenil-észterhez 25 ml 5,6 M sósav-oldatot adtunk, és az elegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a kapott terméket szilikagélle 1 töltött oszlopon tisztítottuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva. Ilyen módon 4,08 g cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 7,58 (5H, széles szingulett); 7,06, 8,03 (4H, AA'BB', J=9 Hz). 42. példa 4- (Klór-tiokarboniloxi) -tiobenzoesav-S-fenil-észter 1,55 g nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatát erőteljes keverés közben hozzácsepegtettük 8,8 g 4-hidroxi-tiobenzoesav-S-fenil-észter 3,70 ml tiofoszgén és 250 ml kloroform elegyéhez, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartottuk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztottuk, egymást követően vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és vákuumban pároltuk. Ilyen módon 11,57 g cím szerinti vegyületet kaptunk. 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
