194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

(2H, AB, J= 14,3 Hz); 5,77 (1H, dublett, J = l,2 Hz); 7,35 és 7,89 (4H, AA’BB’, J= =8,7 Hz); 7,57 és 8,17 (4H, AA'BB', J= =8,7 Hz); 8,49 (1H, triplett, J=5,3 Hz).

B. módszer

100 mg 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S)- [ 1 ( R) -hídroxi-etíl] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzi 1 ) -észtert 5 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz —20°C- on keverés közben hozzáadtunk 22,6 pl N-metil-morfolint, majd 5 perc elteltével 39,2 pl difenil-foszfiníl-kloridot. Az elegyet 30 percig tartottuk —20°C-on, majd hozzáadtunk

22,6 pl N-metil-morfolint és 16,9 pl n-propil-amint. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük —20°C-on, utána pedig az A. módszernél leírtak szerint dolgoztuk fel.

Ilyen módon 20 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, viszkózus olaj alakjában.

C. módszer

100 mg 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S)- [ 1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-kar bon sav- (4-nitro-benzil)-észtert 5 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz —20°C- on keverés közben hozzáadtunk 27 pl N-metil-morfolint, 5 perc múlva pedig 32,8 pl trimetil-acetil-bromidot. A reakcióelegyet 30 percig —20°C-on tartottuk, hozzáadtunk 27 pl N-metil-morfolint és 20,2 pl n-propil-amint, további 30 percig kevertük —20°C-on, és az A. módszernél leírtak szerint dolgoztuk fel.

Ilyen módon 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, viszkózus olaj alakjában.

9. példa

5 ( R) ,6 ( S) - [ I ( R) - Hi droxi-eti 1 ] - 7-oxo-3 -- (4-propil-karba moil-fenoxi) -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó

46 mg 5(R), 6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil]-7- -oxo-3- (4-propil-karbamoil-fenoxi) -4-tia-l - -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4- -nitro-benzil)-észter, 8,7 mg káliumhidrogénkarbonát, 132 mg 5%-os palládium/szén, 10 ml etilacetát és 10 ml víz elegyét 90 percig hidrogéneztük 345 kPa nyomáson, majd diatomaföldön (Hiflo.^^) keresztül szűrtük. A vizes fázist elválasztottuk, és liofilizáltuk. Ilyen módon 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek:

0,87 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 1,15 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,5 (2H, multiplett); 3,15 (2H, multiplett); 3,58 (1H, kettős dublett, J=1 és 7,5 Hz); 3,91 (1H, multiplett); 5,58 (1H, dublett, J=1 Hz); 7,10 és 7,82 (4H, AA'BB', J=8,6 Hz); 8,39 (1H, széles multiplett) .

21

12

10. példa

5(R), 3-(4-Karbamoil-fenoxi)-6(S)-[l (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2 0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter

900 mg 5(R), 3-[4-(benzotriazol-l-il-oxikarbonil)-fenoxi] -6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -7- -oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 228 pl trietilamint, majd 5 perc múlva 200 pl vízben oldott 126 mg ammóniumacetátot. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük, majd a csapadékot szűrtük, éti 1 - aeetáttal és acetonitrillel mostuk. Ilyen módon 300 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Az anyalúgból további 100 mg terméket kaptunk, op. 145°C (bomlik).

'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek:

1.15 (3H, dublett, J=6,2 Hz); 3,90 (1H, kettős dublett, J=l,4 és 5,9 Hz); 4,00 (1H, multiplett); 5,25 (1H, széles szingulett); 5,28 és 5,40 (2H, AB, J=14,2 Hz); 5,77 (1H, dublett, J= 1,4 Hz); 7,33 és 7,91 (4H, AA'BB', J =8,8 Hz); 7,44 (1H, széles szingulett); 7.56 és 8,16 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 8,02 (1H, széles szingulett).

22

11. példa

(5(R), 3-(4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) -- [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azábicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 340 mg 5(R), 3-(4-karbamoil-fenoxi)-6( S)- [1 (R) -hidroxi-etil) -7-oxo-4 - tia -1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter, 340 mg 10%-os palládium/szén, 10 ml dioxán, 72,9 mg káliumhidrogénkarborát és 10 ml víz elegyét 60 percig vetettük alá hidrogenolízisnek 345 kPa nyomáson majd dií tomaföldön keresztül szűrtük. A szűrlet liofilizálásáva) 280 mg sárgásszínű szilárd anyagot kaptunk. Ezt vízben oldottuk, az oldatot etilacetáttal extraháltuk, és a vizes fázist 1 of ilizá ltuk.

Ilyen módon 255 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, szürkésfehér szilárd anyag alakiában, op. 159°C (bomlik).

H-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:

1.32 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 3,98 (1H, kettős dublett, J= 1,3 Hz és 6,0 Hz); 4,28 (1H, multiplett); 5,74 (1H, dublett, J=l,3 Hz);

7.33 és 7,87 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

12. példa

5( R), 6(S) - [ 1 (R) -Hidroxi-etil] -3- (4-metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-kar bonsav- (4-nitro -benzil)-észter

200 mg 5(R), 3-[4-(benzotriazol-1-il-oxikarbonil) - fenoxi] -6(S) - [ 1 ( R) - hidroxi-etil] -7- oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter 2 ml vízmentes ’etrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on

194890

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65