194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 B. 0,225 g „C“ előállítási példa szerinti termék, 0,20 g 2-etil-hexánsav és 0,05 g trifenil-foszfin 20 ml kloroformmal nitrogéngáz alatt készült oldatát 30-35°C-on keverjük, és hozzáadunk 0,03 g tetrakisz(trifenil-foszíin)-palládiumot. A csapadékot 1,5 óra múlva 15 ml dietil-éter hozzáadása után centrifugálással összegyűjtjük, 3x10 ml dietil-éter/kloroform 4:1 eleggyel mossuk, és nitrogéngáz alatt szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű porként. ÍR (nujol): 3400, 1770, 1650 és 1590 cnr‘. 5. példa A. 0,20 g XXV1I1 képletű (5R,6S,8R)-6- ( 1 - -hidroxi-etil) -pen ám-2-tion-3-karbon sa v-a Ilii - -észter és (5R,6S,8R) -6-( 1 -hidroxi-etil)-2 - -merkapto-peném-3-karbonsav-3-allil-észter egyensúlyi elegy és 0,15 g diizopropií-etil -amin 4ml acetonítrillel készített oldatához 0,23 g 2-( [N (alliloxi-karbonil)-glicil]-aminoj-1 -jód-etánt adunk. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig reagáltatjuk, majd vizes borkősavoldattal hígítjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepároljuk, és a maradékot diklór-metánból elkülönítve (5R, 6S,8R)-2- [{[N- (a 1 liloxi-karbonil) -glicil] -amino}-etiltio] -6- ( 1 -hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav-allil-észtert kapunk halványsárga habként B. Az A. lépésben előállított terméket pontosan a 4. példa B, lépésében leírt eljárás szerint reagáltatva XXIX képletű (5P,6S,8R)- 2- [2- (glicil-amino) -etiltio] -6- ( 1 -hidroxi-etil) - -peném-3-karbonsavat kapunk. 6. példa (5R,6S,8R)-2-[2-(Glicil-ami no)-etilt io]-6- (l-hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav. A. (3S,4R,5R) -4-{ [2-{ [ (Alliloxi-karbonil) -glicil] -aminoj-etiltio] -karbotioiltio}-3-{l- [(2,2,2- -triklór-etoxi) -karboniloxi| -etil)-azetidin-2-on. 5,0 g 2-{ [N-(alliloxi-karbonil)-glicil] -aminol-etán 50 ml etanol és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyével készített oldatához cseppenként hozzáadunk 4 ml szén-diszulfidot. Az elegyet 10 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 4,1 g (3S,4R,5R)-4-klór-1 - ( 1,2-dioxo-2-metoxi-etil)-3-j 1 - [ (2,2,2- -triklór-etoxi) -karboniloxi] -etil)-azetidin-2-on etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás analízis azt jelzi, hogy nincs már jelen kiindulási anyag (körülbelül 4 óra), utána etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot 40 g szilikagélen 30% dieti 1-étert tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a cím szerinti vegvület. B. (5R.6S.8R)-2-[2-{[N-(Alliloxi-karbonil)-glicil] -aminoj-etiltio] -6-{l- [ (2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] retilj-peném-3-karbonsav-alli 1 -észter. 17 10 0,85 g (3S,4R,5R)-4-{[2-{[N-(alliloxi-karbonil) -glicil] -aminoj-etiltio] - ka rbotioi ltio}-3- -{1 [(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi] -etilj-azetidin-2-on 6 ml diklór-metánnal készített oldatát körülbelül 10°C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 0,6 g kalcium-karbonátot, majd 5 perc alatt 0,263 g (1,2 ekvivalens) allil-oxalil-kloridot 1 ml diklór-metánban; közben a hőmérsékletet 10-15°C tartományban tartjuk. Miután a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy kiindulási vegyület már nincs jelen, az elegyet etanolmentes kloroformmal átöblítjük egy választótölcsérbe; Kétszer mossuk jeges vízzel kiszűrjük a fölösleges kalcium-karbonátot, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és átöntjük egy 100 ml-es 3-nyakú lombikba. Az oldat térfogatát kloroformmal körülbelül 50 ml-re egészítjük ki, és visszafolyató hűtő alatt forralva 3 óra alatt hozzáadjuk 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet további 18 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt bepároljuk, és 14 g szilikagélen 25% dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A hasonló eluátumokat egyesítjük, bepároljuk, így maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. C. (5R,6S,8R) -2- [2-{ [N- ( Alliloxi-karboni 1 ) - -glicil] - aminoj-etiltio] -6- ( 1 - hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav-al lil-észter. Körülbelül 1,8 g előbbi B. lépésben kapott terméket oldunk 15 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz és 1,5 ml ecetsav elegyében 0-5°C-on keverés közben. Az elegyhez 2,0 g cinkport adunk, és addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás analízis azt jelzi, hogy már csak nyomnyi kiindulási anyag van jelen. A reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, és alaposan mossuk 10%-os vizes borkősavoldattal, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. Az oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből kipreparálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. D. 0,225 g C. lépésben kapott vegyületet a 4. példa B. lépésében leírt eljárás szerint reagáltatva a jelen példa cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű porként. 7. példa (5R,6S,8R) -6- ( 1-Hidroxi-etil)-2- [2-(N-metil-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav-nátriumsó. A. (5R,6S,8R) -6- ( 1-Hidroxi-etil) -2- [2- (N - -metil-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav-allil-észter. 2,55 g „E“ előállítási példában előállított peném-allil-észter-szulfoxid 40 ml diklórmetánnal készített oldatát 1,92 g 3-merkapto-propionsav-N-metil-amiddal keverjük, és — 10°C-ra hütjük. Hozzáadunk 0,6 ml diizo-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
