194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 A ciklizációs reakciót rendszerint 20°C-tól 80°C-ig terjedő hőfoktartományban, általában 40—60°C-on 6-tól 24 óráig terjedő ideig végezzük. Alkalmas háromértékű szerves foszforvegyületek ciklikus és/vagy aciklikus trialkil-foszfitok vagy íoszforamidok. Az előnyös háromértékű szerves foszforvegyület valamilyen trialkil-foszfit; legelőnyösebb a trietil-foszfit. A IX általános képletű vegyületek egy XII általános képletű vegyület — amelynek képletében R jelentése az előbb megadotakkal azonos — valamilyen XIV általános képletű sav— amely képletben R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen reakcióképes származékával, például kloridjával való reagáltatásával állíthatók elő. Ezt a reakciót általában normális acilezési körülmények között hajtjuk végre, nevezetesen valamilyen inert oldószerben és valamilyen szerves bázis, előnyösen valamilyen tercier amin jelenlétében. Az előbb leírt módszerekkel előállítható vegyületek jellemző képviselői a következők: (5R,6S,8R) -2 - [(N.N-dimetil-karbamimidoil) -metiltio] -6- ( 1-hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav, (5R,6S,9R) -2- (2,3-dihidroxi-propiltio) -6- - ( 1 -hidroxi-eti 1 ) -peném-3-karbonsav, (5R,6S,8R) -2- f (2-amino-4-tiazolil) -metiltio] -6- ( 1 -hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav, (5R,6S,8R) -2-{2- [(amino-acetil)-amino]-etiltio)-6- (1-hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav, (5R,6S,8R) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -2- [ ( 1 -metil-2-imidazolil) -metiltio] -peném-3-karbonsav, (5R,6S,8R) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -2- ] (N-metil-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav, (5R,6S,8R) -2- [ (2-amino-4-tiazo!il) -metiltio] -6- ( 1 -hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav és ezek alkálifémsói (különösen nátrium- és káliumsói), a megfelelő (5R,6R,8S)-sztereoizomerek és az előbbieket tartalmazó diasztereomer keverékek és enentiomer keverékek és ugyanezen vegyületek más sztereoizomerei és sztereoízomer keverékei. A következő előállítási példákban, példákban és készítmény előállítási példákban részletesen leírjuk a jelen találmány szerinti eljárásváltozatokat, a kiindulási anyagok előállítására szolgáló módszereket és a jelen találmány szerinti eljárásokkal előállítható közbülső termékek felhasználását. Az előállítási példák, példák és készítmény előállítási példák leírása során „NMR“ magmágneses rezonanciaspektrumot, „forgatás“ a vegyületek alkalmas oldószerekben mért optikai forgatását, „MS“ tömegspektrumot; „UV“ ultraibolya spektrumot és „IR“ infravörös spektrumot jelent. A kromatografálást szilika gél en végezzük, ha másképp nem jelezzük. A „szobahőmérséklet" kifejezés körülbelül 18°C-tól körülbelül 25°C-ig terjedő hőmérsékletet jelöl. 5 4 Kiindulási vegyületek előállítása: „A“ előállítási példa: (3S,4R,5R)-2-Oxo-4-(trifenil-metiltio)-3- -{1- [(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi] -etil) - -a/etidin. Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 7,8 g (0,0223 mól) 4-acetoxi-2-oxo-3-{l-[ (2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] -etilj-azetidint, 220 ml acetonitrilt, 2,6 g (0,252 mól) cézium-karbonátot és 5,2 g (0,0188 mól) trifenil-metántiC'lt. Az elegyhez 5 óra keverés után további 1 g (0,0036 mól) trifenil-metántiolt adunk, és még 1,5 óra hosszáig keverjük. Éjszakén át hűtőszekrényben hagyjuk állni, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szőriéiből az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így a nyersterméket kapjuk. Ezt a nyersterméket durva szilikagélen diklór-metánnal majd 10% és 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metános eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 7,89 g (3S,4R,5R)-2- -oxo-4- (trifenil-metiltio) -3-{l - [2,2,2-triklór-eto>:i)-karboniloxi] -etilj-azetidint kapunk, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás jellemzői a következők: 7,7—7,1, 16 H; 5,05, 1H, m; 4,85, 2H, q (J= 18 Hz); 4,45, 1H, d (J=l,5 Hz); 3,3, 1H, dd (J= 1,5; 9 Hz); 1,5, 3H, d (J=9 Hz). „B“ előállítási példa: bisz [2-(Trimetil-szilil)-etil] -oxo-malonát. a) 100 ml diklór-metánban feloldunk 22,5 g 2-(trimetil-szilil) -etanolt. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 20,0 g trietil-amint. Lehűtjük körülbelül —20°C-ra, és lassan 1,5 óra alatt hozzáadjuk 15 g frissen desztillált malonil-diklorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. Miután az adagolást befejezzük, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána 2 x 500 ml vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal addig mossuk, amíg a pH 9 fölött marad. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítva 30,22 g malonsav-trimetil-szilil-dietilésztert kapunk. t) Az a) pontban leírtak szerint előállított diésztert feloldjuk 300 ml benzolban. Ehhez az oldathoz 140 mg benzoesavat, 17 ml benzsldehidet és annyi piperidint adunk, hogy a pH körülbelül 9 legyen. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt Dean-Stark feltéttel 8 óra hosszáig forraljuk, és utána az oldószerehet csökkentett nyomáson ledesztillálva termékként bisz [2- (trimetil-szilil) -etil] -benzilitíén-malonátot kapunk. () A b) pontban leírtak szerint előállított bisz [2- (trimetil-szilil) -etil] -benzilidén-malonátot 500 ml diklór-metánban oldjuk, és körülbelül 0°C-ra lehűtjük. Az oldatba addig buborékoltatunk ózont, amíg jól észlelhető kék-kékeszöld szín marad meg. Az ózonbevezetést abbahagyjuk, és az oldatot 5-10 percig állni hagyjuk. A reakcióedényen utána addig buborékoltatunk át nitrogéngázt, amíg a fe6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
