194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 3. sz. alkotórésszel granuláljuk. A nedves granulátumot durva szitán (1/4") áttörjük. A nedves granulátumot 8-10 óráig 40-50°C-on szárítjuk. Alkalmas őrlőt használva a száraz granulátumot közepes szitán (12-16. sz.) aprítjuk. Hozzáadjuk a 4. sz. alkotórészt, és 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. sz. alkotórészt, és további 1-3 percig keverjük. A keveréket alkalmas tablettázógépen megfelelő méretű és súlyú tablettákká préseljük. Injektálható szuszpenzió -25 Alkotórészek mg/ml Steril hatóanyag 250,0 Benzilalkohol 9,0 Metilparaben /p-hidroxi-benzoesav-metil-észter/ 1,8 Propilparaben /p-hidroxi-benzoesav-propil-észter/ 0,2 Nátrium-/karboxi-metil/-cellulóz 5,0 Polietilénglikol 4000 10,0 Povidone /polivinilpirrolidon/ 5,0 Nátrium-citrát 15,0 Dinátrium-edetát 0,1 Injekciós minőségű víz feltöltve 1,0 ml-re. Elkészítés módszere: A parabeneket oldjuk 65-70°C-on melegítés közben az injekciós minőségű víz egy részében. Lehűtjük 25-35°C-ra. Hozzáadjuk és oldjuk a benzilalkoholt, nátrium-citrátot, dinátrium-edetátot, PEG 4000-t, povidont és nátrium- (karboxi-metil) -cellulózt. Megszűrjük az oldatot, és autoklávozással sterilizáljuk. A steril hatóanyagból zagyot készítünk, és átengedjük egy kolloidmalmon. Jól elkeverjük az oldattal, és átengedjük a kolloidmalmon. A szuszpenziót feltöltjük a végtérfogatra, és steril tárolóedényekbe töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű 6-(hidroxi-alkil)-2-(szubsztituált merkapto) -peném-3-karbonsav-származékok — a képletben G kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoport; X hidrogénatom vagy alkálifématom vagy allilcsoport; R (a) általános képletű csoport, amelyben R10 hidrogénatom és Ru 2-amino-4-tiazolil-, l-metil-2-imidazolil-, amino-acetil-amino-metil-, vagy N-metil-karbamoil-metilcsoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben Ri5 és R,6 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R 4-piperidil-, 2-hidroxi-propil-, acetil-metilvagy 2-hidroxi-2- (nátrium-karboxi) -etilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egymással tautomer egyensúlyban lévő Va és Vb általános képletű vegyületeket — a képletben R2 védett karboxicsoport és G az előzőekben meghatározott — R-Z általános képletű vegyülettel — R a fenti jelentésű és Z lehasadó csoport — reagáltatunk, vagy b) egy VII általános képletű vegyületet — R' a kívánt R jelű csoporttól eltérő szerves csoport, előnyösen etilcsoport és G a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű holla 1 — R a fenti — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy c) egy IX általános képletű vegyületet — R, R2 és G a fenti jelentésű — háromértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, és az a)-c) eljárások során bármely funkciós csoportot megvédj ük, majd a jelenlévő védőcsoporto(ka)t és kívánt esetben az R2 karboxicsoportot védő csoportot’ eltávolítjuk, és a kapott 1 általános képletű vegyületet szabad savként vagy a tárgyi körben X jelentésére megadott észtereként vagy sójaként elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983.11.28.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G 1-hidroxi-etilcsoport; R (a) általános képletű csoport, amelyben R10 hidrogénatom és Ru 2-amino-4-tiazolil-csoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R15 és R]6 kevés szénatomos alkilcsoport,vagy R 4-piperidil-, 2-hidroxi-propil-, acetil-metilvagy 2-hidroxi-2- (nátrium-karboxi) -etilcsoport és X az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982.11.29.) 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (5R, 6S,8R) -6- ( 1-hidroxi-etil) -2- [2- (glicilamino) - -etiltio]-peném-3-karbonsav és alkálifémsói előállítására, azzal jellemezve, hogy (5R,6S, 8R,2'RS)-2-(eíánszulfinil)-6- (1-hidroxi-etil) - -peném-3-karbonsav-allilésztert 2-(N-alliloxi-karbonil-glicil-amino) -etántiollal reagáltatjuk, majd az allilcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifémsójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.01.28.) 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (5R,6S,8R)-6- (1-hidroxi-etil) -2- [2- (metil-amino-karbonil)-etiltio]-peném-3-karbonsav és alkálifémsói előállítására, azzal jellemezve, hogy (5R,6S,8R,2’RS) -2- (etánszulfinil) -6- ( 1 - -hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav-allilésztert 3-merkapto-N-metil-propionamiddal reagáltatunk, majd az allilcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott alkálifémsót szabad savvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.01.31.).. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (5R,6S,8R) -2- ( 1 -metil-2-imidazolil-metiltio) - -6-(1-hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav és alkálifémsói előállítására, azzal jellemezve, hogy egymással tautomer egyensúlyban lévő (5R, 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
