194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 közben nátrium-hidrogén:karbonáttal a pH értékét 7,5-re állítjuk be. Az oldatot ezután etil-acetáttal mossuk és fordított fázisú kromatografáló oszlopon (LiChoprep. RP—18 Merck) átengedjük. A cím szerinti terméket amorf, szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 4 mg, 22,%. 30. példa ((30) számú reakcióvázlat) Acetoxi-metil (5R,6S)-6-( 1 (R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil )-2- ( ( I-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil)-penem-3-karboxilát 36 mg (0,137 mmól) trifenil-foszfint 0,5 ml THF-ban oldunk és 0°C-on 216 pl (0,137 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. A keveréket 0°C-on 30 percig keverjük, majd ugyanezen e hőmérsékleten 59 mg (0,137 mmól) acetoxi-metil (5R,6S)-6-( 1 (R) - -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- (hidroxi-metil)-2-penem-3-karboxilátot és 18,9 mg (0,137 mmól) 2 ml THF-ban oldott 1-metil'5-merkapto - 1,2,3,4 - tetrazol - nátriumsót adunk hozzá, és 0°C-on 15 percig keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítiük és a maradékot kromatografáljuk (szilikagélen, hexán-etil-acetát keverékkel eluálva). A cím szerinti terméket fehér hab formájában nyerjük, mennyisége 38 mg, 58%. UV-spektrum (CHC13) \max = 335 nm IR-spektrum (CHC13) vmax — 1785, 1760, 1720 cm" NMR-spektrum (CDC13) bppm = 0,05 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,18 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J=2,0 és 4,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,72 (2H, ABq, J=14,5 Hz, belső vonalak szétválasztása 15 Hz), 5,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,92 (2H, ABq, J=6,0 Hz, belső vonalak szétválasztása ~ 1Hz) A fentiek szerint járunk el akkor is, ha kiindulási vegyületként a hidroxilcsoportján dimetil-terc-butil-szilil-, trimetil-szilil-, benzilvagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoporttal és a karboxilcsoporton terc-butil-, 2,2,2-triklór-etil-, fenoxi-metil- vagy benzhidril-csoporttal védett penemvegyületet alkalmazunk. 31. példa ((31) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( 1 (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-(acetoxi-metil )-penem-3-karboxilát 350 mg (0,58 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S) -6- ( 1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil ) - -2-(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilátot 5 ml száraz diklór-metánban oldunk, egymást követően 140 mg piridinnel és 80 mg ecetsav-anhidriddel kezeljük, és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a keveréket 3 x 5 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1 x 5 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szerves fázist elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluáló anyag: ciklohexán-etil-acetát). A cím szerinti terméket szirup formájában nyerjük, mennyisége 200 mg. 27 16 UV-spektrum (EtOH 95%) lmax = 265 és 321 nm IR-spektrum (CHC13) vmax — 1795, 1750, 1715 1610 és 1585 cm 1 NMR-spektrum (CDC13) bppm = 1,50 (3H, d, J=7 Hz), 2,11 (3H, s), 4,01 (1H, dd, J= = 1,8 és 7,5 Hz), 5,11 és 5,50 (2H, központjai ABq, J=14 Hz), 5,15 (1H, m), 5,24 és 5,38 (2H, ABq központjai, J= 12 Hz), 5,28 (2H, s), 5,70 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,55 (2H, d, J—8 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (4H, d, két szuperponálódó d, J=8 Hz) 32. példa ((32) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etil-2-(acetoxi-metil)-penem-3-karboxilát 20 ml etil-acetátot, 20 ml vizet és 100 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó keverékben 850 mg p-nitro-benzil (5R,6S)-6-- ( 1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2- (acetoxi-metil )-penem-3-karboxi látót oldunk, hozzáadunk 0,8 g 5%-os Pd/C-katalizátort, és a keveréket 1 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután hozzáadjuk a katalizátor második, 0,4 g-os menynyiségt és a hidrogénezést további 30 percig folytatjuk. A keveréket ezután szűrjük, a vizes fázist etil-acetáttal, mossuk, szobahőmérsékleten vákuumban betöményítjük, és a maradékot reverz fázisú oszlopon kromatografáljuk (eluáló anyag: víz). A cím szerinti vegyületet amorf, szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 250 mg. Elemanalízis CnHl2N06SNa.H20 vegyületre: számított: C=40,36%, H=4,31%, N=4,27%, talált: C=40,62%, H=4,14%, N=4,29%, NMR-spektrum (E20) óppm = 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,14 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J= = 1,4 és 6,4 Hz), 4,26 (1H, m), 5,28 (2H, ABq, J = 14,4 Hz, belső vonalak szétválasztása 17,6 Hz), 5,68 (1H, d, J= 1,4 Hz) 33. példa ((33) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil)-2-(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3- -karboxilát 10 mg (0,032 mmól) nátrium(5R,6S)-6-- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (acetoxi-metil) -penem-3-karboxilátot 1 ml száraz acetonitrilben oldunk és 4,5 mg (0,04 mmól) vízmentes l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazollal, majd 1,8 pl (0,032 mmól) ecetsavval kezeljük. A keveréket ezután 90 percen át visszafolyatjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, a pH értékét nátriam-hidrogén-karbonáttal 7,5-re beállítjuk, végül reverz fázisú oszlopon kétszer frakcionáljuk, eluáló anyagként vizet alkalmazva. A frakciókból liofilizálás után nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 1,5 mg, 12%. A termék spektroszkópiai tulajdonságai azonosak a 13. példa szerint előállított termékével. A meglehetősen nagymennyiségű reagálatlan 2-acetoxi-metiI-penem kiindulási anyagot a frakciókból a termék kinyerése után visszanyerhetjük,. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
