194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 (E) izomer: 2,15 (3H, t, J=7,5 Hz); 5,32 (2H, ABq, J=14Hz), belső vonalak szétválasztása 6 Hz); 6,13 (1H, s); 6,20 (1H, dq). 7. példa ((7) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( l(R)-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilát 1,2 g (2,4 mmó!) p-nitro-benzil(5R,6S)-2-(hidroxi-metil ) -6- (I (R) -tere-buti!-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátot 50 ml THF-ban oldunk, majd hozzáadunk 1,47 ml (24 mmól) ecetsavat és 2,27 g (7,2 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoridot. Az így nyert keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (az eluáló anyag etil-acetát és ciklohéxán keveréke). így a cím szerinti vegyületet világossárga, szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 775 mg, 85%. UV-spektrum (EtOH) Xmax — 264, 322, NMR-spektrum (EtOH-d6) 6ppm = 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz) ; 3,67 (1H, dd, J = 1,5, 6,0 Hz) ; 4,10 (1H, m); 4,72 (2H, s); 5,32 (2H, ABq, J= 14 Hz, belső vonalak szétválasztása 8 Hz); 5,59 (1H, d, J = l,5 Hz); 8 Hz); 5,59 (1H, d, J = l,5 Hz); 7,69 (2H,d, J=7 Hz); 8,18 (2H, d, J=7 Hz). 8. példa ((8) számú reakcióvázlat) Nátrium-(5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil )-2- -(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilát 450 mg (1,2 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S) - -6- ( 1 (R) hid roxi-éti 1 ) -2- (hidroxi-metil) penem-3-karboxilátot 25 ml EtOAc-ban és 100 mg (12 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 25 ml vízben oldunk, majd az oldatot 450 mg 5%-os Pd/C katalizátoron hidrogénezzük. A reakciót a továbbiakban a 2. példánál leírtak szerint végezzük. A cím szerinti terméket amorf, szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 250 mg, 81%. A termék azonos a 2. példánál leírt termékkel. 9. példa ((9) számú reakcióvázlat) Nátrium (5 R,6S)-6-( I (R)-hidroxi-etil)-2- -(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilát 950 mg (0,17 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S) -6- ( 1 (R) -nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil ) - -penem-3-karboxilátot 25 ml EtOAc-ban oldunk és a 2. példánál leírt módon hidrogénezzük. A nyert cím szerinti vegyület szilárd anyag, mennyisége 230 mg, 51,3%. A termék azonos a 2. példánál előállított termékkel. 10. példa ((10) számú reakcióvázlat) Difenil-terc-butil-sziiif(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilát 108 mg (0,4 mmól) nátrium-(5R,6S)-6- - ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (hidroxi-metil) -penem-3-karboxilátot 20 ml vízmentes THF-ban szuszpendálunk, majd 104 pl (0,4 mmól) terc-buti I - d i fen i 1 -szí 1 i 1 -klór idda 1 kezeljük. A kapott heterogén terméket szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a szusz17 penziót leszűrjük. A szurletet vákuumban betöményítjük, és a kapott olajat szilikagél oszlopon etilacetát-ciklohexán keverékkel eluálva tisztítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában, mennyisége 150 mg, 77,4%. UV-spektrum (CHC13) Xmax = 328 nm NMR-spektrum (CDCI3) öppm = 1,14 (9H, s) 1,32 (3H, d, J=6 Hz); 3,76 (1H, dd, J = = 1,5, 6,0 Hz); 4,17 (1H, m); 4,53 (2H, s); 5,58 (1H, d, J=l,5 Hz); 7,22—7,90 (10H, m) fi. példa ((11) számú reakcióvázlat) terc-Butil-difenil-szilil(5R,6S )-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil-2-(metánszulíonil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát 150 mg (0,31 mmól) difeni 1-terc-butil-szilil (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil-2- (hidroxi-metil)-penem-3-karboxilátot —30°C-on 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, majd keverés közben hozzáadunk 45 pl (0,32 mmól) trietil-amint és 25 pl (0,32 mmól) metánszulfonil-kloridot. A reakció lejátszódását TLC-vel mutatjuk ki. A reakciókeveréket ezután vizes nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban 10°C alatti hőmérsékleten betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet nyerjük olaj formájában, mennyisége 150 mg, 86%. UV-spektrum (CHCI3) kmax = 329 nm NMR-spektrum (CDC13) öppm = 1,10 (9H, s); 1.34 (3H, d, J=6,5 Hz); 3,10 (3H, s); 3,81 (1H, dd, J=1,5, 6,0 Hz); 4,-21 (1H, m); 5,17 (2H, ABq, J=12 Hz, belső vonalak szétválasztása 16 Hz); 5,66 ( 1H, d, J= = 1,5 Hz); 7,21—7,85 (10H, m); 12. példa ((12) számú reakcióvázlat) terc-Butil-difenil-szilil(5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil )-2-( ( 1-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5-il )-tio-metil)-penem-3-karboxilát 150 mg terc-butil-difeníl-szilil(5R,6S)-6- - ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (metánszulfonil-oxi-metil)-penem-3-karboxilátot 2 ml EtOAc-ban oldunk és hozzáadunk —30°C-on keverés közben 5 ml vízmentes THF-ban oldott 41,5 mg (0,3 mmól) l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol-nátriumsót. A kapott keveréket 6 órán át - 30°-on állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 5 ml EtOAc-ban felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel óvatosan mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet nyerjük olaj formájában, mennyisége 97 mg, 62%. UV-spektrum (CHCl3) Xmax = 337 nm NMR spektrum (CDC13) áppm = 1,13 (9H,s) 1.34 (3H, d, J=6,0 Hz); 3,82 (1H, dd, 1 = =2,0, 6,0 Hz); 3,85 (3H, s) ; 4,19 (1H, m); 4,0 (2H, ABq, J= 14 Hz, belső vonalak szétválasztása 17 Hz); 5,61 (1H, d, J= = 1,5 Hz); 7,24—7,83 (10H, m) 18 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
