194885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kromán-imidazolidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194885-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő és poli (vinil-pirrolidon). A szétesést elősegítő anyag például keményítő, agar, zselatinpor, kristályos cellulóz, kálcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-citrát, dextrin és pektin lehet. A sikosító anyag például lehet magnézium-sztearát, talkum, poli (etilén-glikot), szilícium-dioxid és keményített növényi olajok. A színezékek például a gyógyszeriparban engedélyezett színezékek lehetnek. Az ízjavító adalék lehet például kakaópor, mentol, aromapor, metaolaj, fahéjpor vagy borneol. A tablettákat és a granulátumokat bevonhatjuk cukorral, zselatinnal vagy egyéb anyaggal. Az injekciós készítményekben a szükséges anyagokat, így a pH-beállító anyagokat, pufferanyagokat, stabilizátorokat, szolubilizátorokat és konzerváló anyagokat adjuk a hatóanyaghoz és a keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciós oldatokká alakítjuk ismert módon. A következő példák találmányunkat szemléltetik bárminemű korlátozás nélkül. 1. példa 2,2-Dimetil-6-fluor-r- [3-(4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4'-imidazolidin] - -2’,5’-dion előállítása (1 ) 2,2-Dimetil-6-fluor-l’-(3-bróm-propil)-spiro- [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion előállítása 1,0 g (25 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os ásványi olajos szuszpenzió) hozzáadtunk 15- -30°C hőmérsékleten 6,6 g (25 mmól) 2,2-dimetil-6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidinJ -2’,5’-dion és 10,1 g (50 mmól) 1,3-dibróm-propán 70 ml dimetil-formamidban készített oldatához. A reakcióelegyet 5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jég/víz eíegyére öntöttük. Etil-acetáttal való extrakció után az etil-acetátos fázist vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk csökkentett nyomáson. 12,7 g visszamaradó anyagot kaptunk, ezt szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (a kifejlesztéshez diklór-metán/etanol elegyet használtunk). így 6,95 g (72,2 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 190-192°C. Elemanalízis a C,6H,8BrFN203 összegképlet alapján: C H N számított (%): 49,87 4,71 7,27 kapott: 49,63 4,59 7,15 NMR (CDCI3): 1,32 (3H,s), 1,50 (3H,s),2,02 (lH,d, J=16 Hz), 2,24 (2H,q, J=8 Hz), 2,60 (lH,d,J=16Hz) 3,40 (2H,t,J=8Hz), 3,74 (2H, t,J—8 Hz), 6,36 (lH,s), 6,45- 7,10 (3H,m) (2) 2,2-Dimetil-6-fluor-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]—2’,5’-dion előállítása 6,0 g (15,6 mmól) 1. példa (1) lépése szerint kapott brómvegyületet, 3,15 g 15 (31,2 mmól) 4-hidroxi-piperidint, 4,31 g (31,2 mmól) kálium-karbonátot és kismennyiségü kálium-jodidot 70 ml dimetil-formamidban reagáltattunk 80°C hőmérsékleten 5 órán át. A reakcióelegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk és a visszamaradó’anyagot etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítottuk. Így 5,85 g (92,6 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. A kapott vegyületet ismert módon hidroklorid-sójává alakítottuk, op. 2ll-213°C (szabad alak), 195-197°C (hidroklorid). Elemanalízis a C21Hj8FH04 összegképlet alapján: C H N számított (%) 62,20 6,96 10,36 kapott (%) 61,92 7,01 10,25 NMR (CDOD) 6: 1,32 (3H,s), 1,52 (3H,s), 1,60-3,00 (14H,m), 3,62 (2H, t,J=8 Hz), 3,45-3,80 (lH,m), 6,50-7,10 (3H,m) 2. példa 8- Klór—1 ’-( 3-dimetil am ino-propil ) -spiro [ kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion előállítása 240 mg (6 mmól) nátrium-hidridet (60%os ásványi olajos szuszpenzió) hozzáadtunk 5°C hőmérsékleten 1,52 g (6 mmól) 8-klór-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion 30 ml dimetil-formamidban készített oldatához. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd szobahőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtettük 802 mg (6,6 mmól) 3-dimetilamino-propil-klorid 3 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A reakciót 80-90°C hőmérsékleten 5 órán át folytattuk. Az így kapott reakcióelegyet jég/víz eíegyére öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó 2,65 g anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (a kifejlesztéshez diklór-mentán/etanol elegyet használunk). így 1,60 g (79,0 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, ezt ismert módon hidroklorid-sójává alakítottuk, op. 158-159°C (szabad alak), 202-204°C (hidroklorid). Elemanalízis a C16H2oC1N03C összegképlet alapján: C H N számított (%) 56,89 5,97 12,44 kapott (%) 56,84 5,93 12,39 NMR (CDCIj): 1,60-1,96 (2H,m), 2,14 (6H, s), 2,00-2,44 (4H,m), 3,58 (2H,t, J=8 Hz), 4,18-4,44 (lH,m), 4,64-4,98 (lH,m), 6,16 (lH,s), 6,60-7,02 (2H,m), 7,16-7,36 (lH,m) 3.-84. példa A következő 4. és 5. táblázatban felsorolt intermediereket az 1. példa (1) lépése szerint állítottuk elő. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
