194883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino [4,5-b] indol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati kész1tmények előállítására
kifejezett dózis azt jelenti, hogy a vizsgálat során 50%-os aktivitást fejt ki. Az ED50 hozzávetőlegesen 1,9 és 200 mg/kg értékek között változik orális adagolás mellett. A termék terápiás hatásának megállapításához az ED50 értéket ugyanazon termék LD50 értékével összevetve meghatározható a terápiás index (TI). TI = LD50 mg/kg /EDS0 mg/kg A terápiás index 9 és 126 között változik. 3. Hisztotoxikus hipoxia NMR1 vonalú egereket 2,5 mg/kg dózisu káliumcianiddal (KCN) kezeltünk intravénásán. A kontroli-csoportból átlagosan az állatok 80%-a 2 percen belül elpusztult. A 30 perc után elért túlélési %-ot mindegyik szériában feljegyeztük. A kísérletben használt vegyületeket orálisan különböző dózisokban, a KCN beinjekciózása előtt 30 perccel adagoltuk. Az eredményeket mindegyik szériánál a túlélés %-ában fejeztük ki. Azok az anyagok, melyek a szövetek, különösen az agyi szövet oxigénellátását előmozdítják, az állatok túléléséhez vezetnek és ezért ebben a hipoxiás esetben védő hatást fejtenek ki. A kezelt állatoknak a kontroli-csoporthoz viszonyított túlélési %-át a kezeléshez használt dózis logaritmusának függvényében ábrázolva a 2. pontban leírtakhoz hasonlóan, meghatározható az ED50 (hatásos dózis) értéke. A kísérlethez használt vegyületek ED50 értéke általában az LD50 értékének 5 és 10%-a között mozog. A terápiás index, melyet a fenti 2. pont alatt határoztuk meg, ennek megfelelően 5 és 10 között változik. 4. Normobar-hipoxiás hipoxia NMRI vonalú egereket zárt térben tartottunk, melyen mintegy 25 másodpercig meghatározott áramlású nitrogént vezettünk keresztül, majd újra levegőt engedtünk be oly módon, hogy meghatározott mennyiségű sűrített levegőt áramoltattunk keresztül mintegy 30 másodpercig. Ezután a zárt köpenyt kinyitottuk és az egereket óvatosan ketrecbe helyeztük. 30 perc után mindegyik szériánál feljegyeztük a túlélési százalékot. Ilyen körülmények között a kontroli-csoportok 90— 100%-a elpusztult. Azok az anyagok, melyek a szövetek, különösen az agyi szövet oxigénellátását előmozdítják, az állatok túlélését eredményezik és ezért ebben a hipoxiás esetben védő hatást fejtenek ki. A vizsgált vegyületeket különböző dózisokban, 30 perccel a kísérlet megkezdése előtt orálisan adagoltuk. A vizsgálandó vegyületekkel kezelt állatok jelentős túlélési arányt mutattak. A kezelt állatoknak a kontroli-csoporthoz viszonyított túlélési %-át a kezeléshez 19 használt dózis logaritmusának függvényében ábrázolva a 2. pontban leírtakhoz hasonlóan, meghatározhatjuk az ED50 értéket. Az ED50 6,8 és 92 mg/kg között mozog. A 2. pontban leírtak szerint meghatározott terápiás index 15 és 80 között változik. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,2,3,4,5,6-hexahidro - 5 - (hidroxi-alkif) - azépino [4,5-b] indol-származékok — ebben a képletben n jelentése 1 vagy 2, R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport.benzilcsoport,- (CH2)m-N(R’)2 általános képletű csoport és ebben az R szubsztituensek 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy a két R’ szubsztituens egyÿtt a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez; m jelentése 2 vagy 3, R2 jelentése hidrogénatom vagy benzoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében n=l, míg R,, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal, valamely (Ha) általános képletű 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5-alkoxikarbonil-azepino [4,5-b] indol-származék — ahol R3 jelentése egyezik a fent megadottal, Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — alkoxi-karbonil-csoportját redukáljuk és kívánt esetben a 3-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot valamely az R, fenti meghatározásának megfelelő más szubsztituensre cseréljük ki és kívánt esetben az alkoxi-karbonil-csoport redukciója útján keletkezett hidroxilcsoportot az R2 fenti meghatározásának megfelelő acilcsoporttá acilezzük; vagy b) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében n = 1, R, helyén pedig valamely a tárgyi kör szerinti meghatározásnak megfelelő, de hidrogénatomtól különböző szubsztituens áll, míg R2 és R3 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, valamely (Ila) általános képletű l,2,3,4,5,6-hexahidro-5- (alkoxi - -karbonil) -azepino [4,5-b] indol-származék — ahol R3 és Alk jelentése egyezik az a) eljárásnál megadottal — 3-helyzetü nitrogénatomjához kapcsolódó hidrogénatomot valamely az R, fenti meghatározásának megfelelő más szubsztituensre cseréljük ki; majd a vegyidet alkoxi-karbonil-csoportját redukáljuk; és kívánt esetben az alkoxi-karbonil-csoport redukciója útján keletkezett hidroxilcsoportot az R2 20 11 194883 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
