194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194882 2 A találmány tárgya eljárás új karbapenem-származékok előállítására. A penicillinek, azaz a penám-karbonsav-származékok az antibiotikumok jól ismert osztályát alkotják. Ezeket a vegyületeket széles körben alkalmazzák a humán és az állatgyógyászatban hosszú évek óta. A penicillinekre a béta-laktám szerkezet — amelyet általában penam-szerkezetnek neveznek és amely a (Vili) képlettel ábrázolható — a jellemző. Bár a gyógyszerek alkotta fegyvertárban a penicillinek még ma is értékes fegyverek, az új gyakran penicillinrezisztens patogén baktériumtörzsek kifejlődése egyre növekvő mértékben szükségessé teszi a kutatást új típusú antibiotikumok kidolgozása céljából. Az utóbbi években igen nagy volt az érdeklődés a karbopenem-szerkezetű vegyületek iránt, azaz olyan vegyületek iránt, amelyek az alapvető penam-szerkezet vonatkozásában az l-helyzetben kénatom helyett szénatomot, továbbá a 2- és 3-as helyzet között kettőskötést tartalmaznak. A karbopenem-szerkezet a (IX) képlettel ábrázolható. Ezek a penam- és karbopenem-szerkezetek képezik az alapját a penicillin-származékok vonatkozásában az International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) ajánlásával összhangban álló, szemiszisztematikus nomenklatúrának, amelyet világszerte elfogadnak és amelyet a leírásban mi is használni fogunk. A gyűrűk számozásának rendszere a (VIII) és a (IX) képletből kitűnik. Az ismert karbapenem-származékok közül a leginkább közismert a tienamicin, amelynek szemiszisztematikus neve 2-(2-amino-etiltio)-6- ( 1 -hidroxi-eti 1 ) -karbapen-2-em-3-karbonsav. Bár a tienamicinnek ismert módon figyelemreméltóan jó és széleskörű az antibakteriális aktivitása, kémiai stabilitása az emberi testben gyenge, ami korlátozza gyakorlati alkalmazását. Ezért a legkülönfélébb kísérletek történtek a tienamicin kémiai szerkezetének módosítására, hogy javítsák kémiai stabilitását és ugyanakkor fenntartsák vagy fokozzák kiváló hatását. Mindezek ellenére fennáll a folyamatos igény javított tulajdonságú további karbapenem-származékok kidolgozására. Célul tűztük ki tehát olyan új karbapenem-származékok kidolgozását, amelyeknek kiváló az abszorpciójuk és a metabolikus stabilitásuk (amit a vizeletből való visszanyerés megnövelt aránya igazol), továbbá széles az antibakteriális hatásspektrumukés csekély a toxicitásuk. Felismertük, hogy ezt a célkitűzést az (I) általános képletű vegyületek — a képletben X jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Y jelentése (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiakban Z jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R3 jelentése karbamoilcsoport, vagy R2 jelentése karbamoiloxicsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és a (XIII) részképletű csoport 4—6-tagú telített heterociklusos csoport, amelyben a feltüntetett nitrogénatom az egyetlen heteroatom —, teljesítik. A találmányunkhoz legközelebb álló, általunk ismert megoldásokat az 50334 és 71908 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetik. Ezek az iratok karbapenemszármazékok olyan nagy csoportjait írják le, amelyek a 2- és a 6-helyzetben, illetve az 1-helyzetben (a 71908 számú európai közrebocsátási irat esetében) különböző helyettesítőket hordoznak. Ezek az iratok azonban nem ismertetik a találmányunk szerinti vegyületek egyikét sem. Az iratokban táblázatosán ismertetett különböző helyettesítő-kombinációk közül a találmány szerinti vegyülethez leginkább közelállók azok, amelyek (I) általános képletében Y jelentése 4-metil-piperazinilcsoport vagy nem helyettesített pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport, azonban az iratok semmiféle ismertetést nem tartalmaznak az egyes vegyületek előállítására vagy tulajdonságaira vonatkozóan. Visszatérve a találmány szerinti vegyületek (I) általános képletére, R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport. Ha R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport az R1 jelentésénél említettek valamelyike lehet. A 4—6-tagú nitrogéntartalmú telített heterociklusos csoport például azetidinil-, pirrolidinil- vagy piperidilcsoport lehet. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y jelentése 3- -oxo-piperazin -1 -il-, 4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il-, karbamoiloxi-pirrolidin-1-il-, hidroxi-imino-piperidin-!-il- vagy metoxi-imino-piperidin-1 -il-csoport. Különösen előnyös vegyületek azok, amelyek (I) általános képletében R! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, illetve Y 3-oxo-piperazin-l-il- vagy 4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il-csoport. Bár a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel történő ábrázolásból látható módon semleges formában vannak, szakember számára érthető, hogy lehetnek amfoter (vagy úgynevezett kettősionos vagy belső só) formában. Ilyen esetekben az Y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6E 2
