194880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-6-imidazo[1,2-a]piridil-1,3,5-triazin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194880 propanollal — készült oldatához keverés közben adagoljuk a megfelelő sav alkalmas oldószerrel — így rövidszéni áncú alkanollal, acetonnal, vagy éterrel — készült oldatát, a kapott sót elkülönítjük és kívánt esetben átkristályosítássa 1 tisztítjuk. A sóképzésben gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk. Előnyösen használható savak például hidrogén-klorid, maleinsav és fumársav. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletü vegyületek legtöbbje ismert. Ilyenek például az imidazo[l,2-a]piridin-2-karbonitril [J.Med. Chem. 15' 982 (1972)], imidazo [1,2-a] piridin-3-karbonitril [Boll. Chim. Farm. 105, 32 (1966) ; C.A.65,699 h (1968)], imidazo [1,2-a] piridin-2-il-acetonitril [Farm. Ed. Sei. 30, 815 (1975)] és az imidazo [1,2- -a] piridil-3-il-acetonitril [J. Med. Chem. 12, 122 (1969)]. Az irodalomban nem ismert (II) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletü savamid-származékokat, ahol R1 jelentése a fenti és A jelentése vinilcsoport kivételével a fenti, foszforil-klorid, tionil-klorid vagy ecetsavanhidrid segítségével, önmagában ismert módon átalakítjuk. A (III) általános képletü vegyületek többsége az irodalomban ismert. Ilyenek: metil - (imidazo [1,2-a] piridin - 3 - karboxilát) [Compt. Rend. 257, 3434 (1963); C. A. 60, 14496 b (1964)], etil-(imidazo[1,2-a]piridin-2-acetát [Farm. Ed. Sei. 23, 1141 (1968)]. Az irodalomban nem ismert (III) általános képletü vegyületek ismert analógok előállítására alkalmazott vagy azokhoz hasonló módszerekkel készíthetők. így például az etil - (imidazo [1,2-a] piridin-3-karboxilát) -ot célszerűen vagy az imidazo [1,2-a] piridin-3- -karbonitrilből állíthatjuk elő úgy, hogy annak etanolos oldatát hidrogén-klorid jelenlétében 10—15 órán keresztül forraljuk, vagy úgy, hogy az irodalomban ismert imidazo [ 1,2-a] piridin-3-karbonsav-klorid-hidroklorid [Farm. Ed. Sei. 27, 101 (1972)] etanollal készült oldatát 5 óra hosszat forraljuk. A (IV) általános képletü vegyületek az irodalomban ismertek [lásd például 776 176 sz. nagy britanniai szabadalmi leírás,6901981 sz. japán szabadalmi leírás, Indian J.Chem. 3, 573 (1965), J. Am. Chem. Soc. 81,3728 (1959) J. Org. Chem. 24, 1809 (1959), Helv. Chim. Acta 48, 1940 (1965), 3 057 780 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Az (V) általános képletü vegyületek ismertek, például az imidazo- [1,2-a] piridin - 3- -karbaldehid [Boll. Chim. Farm. 105, 32 (1966)] és a 7-klór-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-karbaldehid [J. Med. Chem. 13, 1048 (1970)]. A (VI) általános képletü vegyületek ismertek, például a 2,4-diamino-6-metil-l,3,5- -triazin [Chem. Bér. 7, 776 (1874)]. 5 4 A (VII) általános képletü vegyületek nagy része ismert. Például a 7-klór-imidazo [1,2- -a] piridin-3-karbonsavamid [Farm. Ed. Sei. 23, 1141 (1968)]. Az irodalomban nem ismert (VII) általános képletü vegyületek analóg eljárással előállíthatok, például úgy, hogy a megfelelő (III) képletü észtert ismert módon ammóniával reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2.4- diamino-6- (ipiidazo [1,2-a] piridin-3- -i!)-l ,3,5-triazin 1,44 g (0,01 mól) imidazo [ 1,2-a] piridin-3-karbonitril, 0,84 g (0,01 mól) dicián-diamid és 50 ml izopropanol elegyéhez szobahőmérsékleten 0,14 g (2,6 mmól) kálium-hidroxid 10 ml izopropanollal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 16 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 1,90 g (84%); op.: > 260°C. Hidroklorid-só készítése: 2,27 g (0,01 mól) a fenti módon kapott bázist 100 ml metanolban, forrón szuszpendálunk, majd a szuszpenziót metanolban oldott 3n sósavval pH=2—3-ra savanyítjuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 2,24 g (85%), op.: > 260°C. Az 1. példában ismertetett eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 2. példa 2.4- diamino-6- (imidazo [ 1,2-a] piridin-2- il) 1,3,5-triazin. Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy imidazo [ 1,2-a] piridín-2-karbonitriíből indulunk ki. Hozam: 87%, op.: > 260°C. Hidroklorid-só készítése: 2,27 g (0,01 mól) bázist 100 ml 6n sósavban forralás közben oldunk, az oldatot forrón csontszénnel derítjük, szűrjük, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,71 g (65%), op. >260°C. 3. példa 2,4-diamino-6- (7-klór- (imidazo [ 1,2-a] piridin--3-i' ) ) -1,3,5-triazin Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-karbonitrilböl indulunk ki. Hozam: 88%, op.: > 260°C. A kiindulási 7-klór-imidazo [1,2-a] piridin-3-karbonitril-t az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 1,95 g (0,01 mól) 7-klór-imidazo [1,2-a] piridin-3-karbonsavamid 30 ml dimetil-form-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
