194880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-6-imidazo[1,2-a]piridil-1,3,5-triazin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194880 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2,4rdiamino-6-imidazo[l,2- -a] piridil-1,3,5-triazin-származékok, valamint gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik előállítására. Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkanoil-, benzil- vagy 2-fenoxi-etiI-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése .. . , 1—4,szénatomos alkilcsoport, akkor- ' R2 is C-V^kszénatomos alkilcsoportot ‘ ’ jelent; tov.ábbá — NR2R3 együttesen piperazino-, 4-metil-piper azino-, 4-etoxikarbonil-piperazinovagy morfolinocsoportot is jelenthet; R4 jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, akkor R2 is 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent; és A jelentése vegyértékkötés vagy —CH2— vagy —CH=CH-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom; R2 és R3 jelentése hidrogénatom, illetve R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolinvagy piperazingyűrűt képez; R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése vegyértékkötés, illetve —CH2— csoport; valamint a triazingyűrű az imidazo [1,2-a] piridazin gyűrűrendszer 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik. Közismert, hogy a vérkeringéssel kapcsolatos betegségek (például a krónikus szívizom-elégtelenség, szívizom-infarktus, magas vérnyomás) a leggyakoribb elhalálozási okok közé tartoznak. E betegségek között állandóan növekszik az olyan szívbetegek száma, akik krónikus szívizom-elégtelenségben szenvednek. Ezt a betegséget ma túlnyomóan szívglikozidokkal kezelik, köztudott azonban, hogy e gyógyszerek alkalmazása több okból nem veszélytelen. Egyrészt káros mellékhatásokkal (például bradycardiával, azaz a pulzusszám csökkenésével és ritmuszavarokkal) kell számolni, másrészt a dózis beállítása nehéz, mert e hatóanyagok terápiás szélessége csekély. Emellett akut és infarktust követő szívelégtelenségben a szívglikozidok nem alkalmazhatók. Az utóbbi évtizedben egyre növekedett a terápiás igény olyan hatóanyagok iránt, amelyek tartós kezelés során is mellékhatások (nem kívánt keringési és egyéb — főleg toxikus — hatások) fellépése nélkül képesek az elégtelenül működő szívizomzat teljesítményének növelésére. Az új kardiotóniás (pozitív inotróp hatású) vegyületek közé tar- 2 2 toznak például az adrenerg bétá,-agonisták (specifikusan a szívizomsejteket serkentő anyagok), melyek képviselője a prenalterol [í - (4-hidroxi-íenoxi) -3-i-propil-amino-2-propanolj. E vegyület akut szívelégtelenségben intravénásán alkalmazva igen hatékony, hosszabb időtartamú kezelés során azonban a szív munkáját már nem javítja [J. Cardiovasc. Pharm. 6, 491 (1984)]. A pirbuterol [2-t-butil-amino-l-(3-hidroxi-2 hidroxi-metil-6-piridil)-etanol] — amely mind a béta,-, mind a béta2-adrenerg receptorokat stimulálja — néhány hetes kezelés során kedvező hatású, hosszabb időtartamú alkalmazása azonban megszokással jár [New Engl. J. Med. 305, 185 (1981)]. A „bipiridin” típusú kardiotóniás anyagok hatása az adrenerg béta-agonisták hatásmódjától eltérő, de még nem tisztázott. E vegyületcsoport kiemelkedő képviselője az amrinon [3 amino-5-(4-piridil)-2-piridon] krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek szív-perctérfogatát (kilökési teljesítményét) jelentősen fokozza, és a perifériás erek ellenállását is csökkenti, súlyos vérképi mellékhatásai azonban terápiás alkalmazását lényegesen korlátozzák [Am. J. Med. 72, 113 (1982); Brit. J. Clin. Pharm. 17, 317 (1984)]. Az imidazo-piridinek csoportjába tartozó sulmazol [2-(4-metil-szulfinil-2-metoxi-feni!)-lH-imidazo [4,5-b] piridin] a kardiotóniás hatáson kívül értágító hatással is rendelkezik, azonban alkalmazása során nagy gyakorisággal lépnek fel kedvezőtlen mellékhatások [Annal Cardiol. Anghiol. 33, 219 (1984)]. A szívglikozidoktól eltérő kardiotóniás (pozitív inotróp) hatású anyagok fontosabb képviselőinek sajátságai arra mutatnak, hogy változatlanul fennáll az igény újabb, krónikusan alkalmazható, mellékhatásoktól mentes hatóanyagok iránt. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékben fokozzák a szívizomzat összehúzó képességét, azaz kardiotóniás (pozitív inotróp) hatásúak, ugyanakkor mind toxicitás, mind mellékhatások szempontjából kedvezőek [LD50 p.o. > 200 mg/kg]. A pozitív inotróp hatást altatott, nyitott mel kasú macskán, a Walton-Brodie féle [J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)] strain gauge ív mérés módosított változatával mértük. A szívre strain gauge-t (feszmérő szelepet) varrtunk, és nyomásmérő pántot dlesztettünk rá. Azt a meghajlást mértük, ami a lemez torzulása okozta ohmikus ellenállásváltozásban jelentkezik. Eber állatokon (macska, kutya) kamrakanülözést végeztünk, majd a kamrai nyomáshullám első deriváltjának változásait mértük a szívizom kontraktilis erejének változásaként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek pozitív ino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
