194879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-anftridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194879

kednek el. Parenterálisan kb. 1—20 mg-ot adagolunk.

A következő példák a találmány közelebbi szemléltetésére szolgálnak.

1. példa

( ± )-4-(2-Fluor-fenil)-l ,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-l,6-naítiridin-3-karbonsav-metilészter

1,1 g 37 (mmól) nátrium-hidridet (80%-os, paraffinolajban) 70 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10 g (32 mmól) (±) -4-(2-fluor-fenil) -1,4,5,6- -tetrahidro-2-metil-5-oxo-l ,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter 100 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát. A gázfejlődés befejeződése után még 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk 5,9 g (35 mmól) izopropiljodidot, 30 ml dimetil-formamidban oldva. Az elegyet további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot 100 ml vízzel keverjük. A kapott világosbarna kristályos tömeget leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

A nyersterméket, tisztítás céljából, 400 ml ecetsav-etilészter és 50 ml metanol elegyéből kristályosítjuk. Ennek során az O-alkilezési termék erősen feldúsított alakban mint könnyebben oldódó komponens az anyalúgban marad vissza. Ezt először szilikagélen kromatografáljuk 9:1 diklórmetán:metanol alkalmazásával: ezzel teljesen elválasztjuk a még jelenlevő kiindulási anyagtól. További kromatografálással — szilikagélen, 3:1 toluol: :etil-acetát eleggyel — csaknem tiszta (±)-4- (2-fluor-fenil) -1,4-dihidro-5-izopropoxi-2- -metil-1,6-naftiridin-3-karbon sav-metilésztert (R, 0,3) kapunk. A n-hexán-diizopropiléter elegyből végzett kristályosítás végül vékonyrétegkromatográfiásan tiszta kristályokat szolgáltat; o.p. 164—165°C. (Hozam: 42%).

A kiindulási anyagként alkalmazott (±)-4- (2-fluor-fenil) -1,4-5,6-tet rahidro-2-metil-5- -oxo-1,6-naftiridin-3-karbonsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

3,8 g (130 mmól) nátrium-hidridet (80%-os, paraffinolajban) 60 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz, nitrogénatmoszférában, csepegtetve hozzáadjuk 31,5 g (120 mmól) 4- (2-fluor-fenil) -1,4-dihidro-2,6-di metil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter 260 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet még 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, végül csepegtetve hozzáadunk 10,0 g (120 mmól) s-triazont, 260 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 16 órán át 110°C-on tartjuk és lehűlés után vákuumban betöményítjük. A sötét színű maradékot 600 ml acetonnal keverjük össze, szűrjük, és a szürletet vákuumban betöményítjük. A nyersterméket 300 ml metanol- 4

5

lal felforraljuk, a lehűlés után kivált kristályokat szűrjük és további tisztítás céljából metanolból átkristályosítjuk.

Világos bézs színű kristályok alakjában (±) -4- (2-fluor-fenil) -1,4,5,6-tetrahidro-2-meti!-5-oxo-1,6-naftiridin-3-karbonsa v-metilésztert kapunk, o.p. 315—316°C. (Hozam: 63%).

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

(±)-4- (2-bróm-fenil) -1,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-l,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (l.a). O.p. 201—202°C, diizopropiléterből (hozam: 40%);

(±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-nitro-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (l.b). O.p. 170°C diizopropil-metanol elegyből (hozam: 25%); (±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-meti!-4-fenil-1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (l.c). O.p. 132—133°C n-hexánból (hozam: 53%); (rt)-4- (3-klór-2-fluor-íenil) -l,4-dihidro-5- -izopropoxi-2-metil- 1,6-naftir idin-3-karbon - sav-metilészter (l.d). O.p. 166—167°C n-hexánból (hozam: 39%); (±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (3- -n itro-fenil) - 1,6-naftir idin-3-karbonsa v-metilészter (l.e). O.p. 174—175°C n-hexánból (hozam: 41%);

(dr)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav--metilészter (l.f). O.p. 199—200°C diizopropiléterből (hozam: 49%);

(dt)-4 - (2-klór-6-fluor-fenil) -1,4-dihidro-5- -iz opropoxi-2-metil-1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (l.g). O.p. 194—195°C diizopropiléterből (hozam: 32%);

(dr)-l ,4-dihidro-2-metil-5-propoxi-4- (2-t rifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (Eh). O.p. 151 —152°C n-hexán: :diizopropiléter elegyből (hozam: 18%); (±)-4- (2-bróm-fenil) -5-etoxi-l,4-dihidro-2- - metil-1,6-naftiridin-3-karbon sav-metilészter (1 i). O.p. 203—204°C toluol:etil-acetát elegyből (hozam: 22%);

( ±) -5-butoxi-1,4-dihidro-2-metil-4 - (2-trifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbönsav-etilészter (Ej). O.p. 107—109°C n-hexánból (hozam: 26%);

(±) -1,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (3-nitro fenil) -1,6-naftiridin-2-karbonsav- (2-metox -etil)-észter (l.k). O.p. 174—175°C diizopropiléterből (hozam: 49%); (±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav-etilészter (1.1). O.p. 102—103°C n-hexánbó' (hozam: 44%);

(±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) - l,6-naftiridin-3-karbonsav-izopropilészter (l.m). O.p. 111 — 112°C n-hexánból (hozam: 46%); (±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav-izobutilészter (l.n). O.p. 115—116°C n-hexánból (hozam: 40%);

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65