194878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűvel kondenzált imidazo származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194878

gokként alkalmazott II általános képlett! vegyületeket a megfelelő o-diamino-vegyületek acilezésével, illetve a megfelelő (acil-amino) - -nitro-vegyületek redukciójával, a IV általános képlett! vegyületeket ezt követő gyűrűzárással, és a III általános képletű vegyületeket pótlólagos N-oxidációval (lásd a 810.545 sz. belgiumi szabadalmi leírást és a 0.024.290. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelntést) kapjuk.

Amint az előzőekben már említettük, az I általános képletű új vegyületek, tautomereik és ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói hosszú hatástartam esetén kiemelkedő farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív inotrop (szívösszehúzódást serkentő) hatást.

Példaként az alábbi vegyületeket —

A = 8-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-3(l)H-purin-2on,

B = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) - -5-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin,

C = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-4H-imidazo [4,5-b] -piridin-5-on,

D = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) - -5H-imidazo [4,5-c] -piridin-4-on-hidroklorid,

E = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)

5

4-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-c] piridin,

F = 2-(2-metoxi-4-propargiloxi-fenil):5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on és 5 G = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-4H-imidazo [4,5-b] pirazin-5-on — megvizsgáltuk biológiai tulajdonságaikra a következők szerint:

1. A vérnyomásra gyakorolt hatás és a 10 pozitív inotrop hatás meghatározása narkotizált macskán:

A vizsgálatokat olyan macskákon végeztük, amelyeket pentobarbital-nátriummal (40 mg/kg intraperitonealisan) narkotizáltak. 15 Az állatok spontán lélegeztek. Az arteriális vérnyomást a hasi aortában mértük egy Statham nyomásátalakítóval (P 23 De). A pozitív inotrop hatás felfogására egy katétercsúcs-manométerrel (Millar PC-350 A) mérjük 20 a bal szívkamrában a nyomást. Ebből a dp/dtma* kontraktilítási paramétert egy analógdifferenciálóval nyerjük. A kipróbálandó anyagokat egy combvénába injektáltuk. Oldószerkén fiziológiás konyhasó oldat vagy Poly- 25 diói 200 szolgál. Minden egyes anyagot legalább 3 macskán próbáltunk ki, dózis 2mg/kg intravénásán.

A következő táblázat a középértékeket tartalmazza:

6

Anyag

dp/dt

max

növekedése

%-ban

Vérnyomáscsökkenés

mmHg-ben

Hatástartam /felezési idő/

percben

A

+ 48

—8/—6

42

B

+ 53-50/-42

37

C

+ 158-54/-54

31

D

+ 117

—42/—4 2

31

E

+ 87

—35/—2 7

29

F

+ 138-59/—47

8

G

+ 100

—26/—2 7

5

Az új vegyületek jól elviselhetők, így az A-G anyagok vizsgálataikor semmiféle szívre 50 mérgező hatás, illetve keringési károsodás nem volt észlelhető.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek valamint ezek fiziológiásán el- 55 viselhető savaddíciós sói különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére alkalmasak, mivel a szív .összehúzódóképességét fokozzák, illetve további vérnyomáscsökkenéssel a szív kiürülését megkönnyítik. qq

Az új vegyületeket, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerészeti alkalmazási formákká, például tablettákká, drazsékká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, ampullákká vagy cse- 65

4

pékké dolgozzuk fel. Az egyedi dózis itt naponta 1-4-szer 0,1-5 mg/testsúlykilogramm, előnyösen azonban 0,5-2,0 mg/testsúlykiloggramm.

A következő példák a találmányt részletesebben magyarázzák:

A kiindulási vegyületek előállítása

A) példa

2- (2-Metoxi-4-hidroxi-fenil) -5H-imidazo [4,5- -c] piridin-4-on

a) 4-Amino-6-klór-3-nitro-piridon-2

2,5 g (0,012 mól) 4-amino-2,6-diklór-5-nitro-piridint [J. Heterocyclie Chem. 2. 196 (1965)] 200 ml n nátrium-hidroxid-oldatban keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután lehűtjük, jégecettel kissé megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és víz-