194877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifluminsav-morfolino-etil-észter-diniflumát és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194877 3 , 4 A táblázat folytatása AI) 5 0 ödéma7ÜD5o (I) képletű Niflumin- Mornifluvegyülft sav mát-hidroklorid Fekélyt okozó dózis éheztetett patkányokon 30,2 46,0 926 Farmakológiái index 1,66 2,43 0,21 A fenti eredmények azt mutatják, hogy a nifluminsavhoz képest a találmány szerinti vegyületből csak fele- vagy harmadannyi mól 15 beadagolása szükséges azonos hatás eléréséhez. Másrészt noha a találmány szerinti vegyület két molekula nifluminsavat tartalmaz, fekélyképző hatása a nifluminsavénak csak másfélszerese. 20 Ezek az eredmények meglepőek és a morniflumát és a nifluminsav szinergetikus hatásának köszönhetők. A találmány szerinti vegyület ugyanis figyelemreméltó gyomorvédő hatással és meglepően magas farmakológiai 25 indexszel rendelkezik a nifluminsavval összehasonlítva. A találmány szerinti vegyület hatásának vizsgálatát az alábbiak szerint végeztük. Gyulladásgátló hatás 30 A gyulladásgátló hatást carragenin kiváltotta ödémán vizsgáltuk. Módszer Winter és Coil 1962-ben kidolgozott módszerét módosítottuk. 35 12 db Charles River (CD), 120-150 g tömegű hím patkányt a vizsgálat előtt 9% nátrium-kloridot és 15 % glükózt tartalmazó vizes oldattal tápláltunk. A vizsgálandó anyagot orálisan két alka- 40 lommal adagoltuk összesen 5 ml/100 g menynyiségben: a felét 2 órával, a másik felét 30 perccel a mellső mancs talppárnájába adott 0,05 ml carragenin 1,5 %-os vizes oldatát tartalmazó szubkután injekció beadása előtt. 45 A mancs térfogatát Ugo Basile pletizmog- " ráffal mértük 4,5 órás időközökben. A fenti táblázat mutatja az ödémagátlást %-ban kifejezve. Fájdalomcsillapító hatás 50 Fenil-benzokinon antagonista hatás Módszer A fájdalomcsillapító hatást Siegmund és Coll 1957-ben kidolgozott módszerével vizsgáltuk. 55 12 db, 12-22 g tömegű Charles River (CD) egérbe intraperitoneálisan 0,25 ml, 0,02 % koncentrációjú híg alkoholos fenil-benzokinon oldatot adagoltunk egy órával a vizsgálandó anyag (0,5 ml. 20“') orális adagolása után. qq A fájdalomreakciókat (csavarodások, nyúlások) az ötödiktől a tizedik percig számoltuk. A fenti táblázat a kontroll állatokhoz viszonyított reakciók csökkenését mutatja %ban kifejezve. Ulcerogén hatás Módszer 8-14 110-140 g tömegű OFA(Iffa Credo) patkánynak a vizsgálandó anyag 2 ml/100 g mennyiségének orális beadása előtt 24 órán keresztül csak vizet adtunk. Az állatokat a kezelés után 6 órával felboncoltuk; a gyomrokat eltávolítottuk, a hátgerinc mellett felmetszettük őket, majd az észlelt elváltozásokat a Lwoff (1971)- féle skála szerint jelöltük; 0: nincs fekély 1: 1-2 fekély 2: 3-4 fekély 3: több, mint 5 fekély Az egy csoportban elért átlageredményeket a csoportban fekéllyel rendelkező patkányok számával megszorozva megkapjuk a fekélyképzési indexet, mely maximum 300 lehet. A táblázat a csoportonkénti fekélyképzési indexet mutatja. Az átlagos ulcerogén dózist (UD50) pmól/kg-ban adtuk meg. A találmány szerinti (I) képletű vegyület, a morniflumátdiniflumát gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását a carragenin által kiváltott ödémára és a fenil-benzokinon által kiváltott rángások alapján vizsgáltuk. Az ulcerogén hatást éhező patkányokon mértük. A kapott adatok azt mutatják, hogy — a morniflumát-diniflumát 2,2-szer, ill. 3,9-szer aktívabb, mint a nifluminsav, ill. a morniflumát az akut gyulladásos vizsgálatban, — fájdalomcsillapító hatása 2,5-szőr, ill. 2,3-szor nagyobb, mint a nifluminsavé, ill. a morniflumáté, — fekélyképző hatása a fájdalomcsillapítóx ill. gyulladáscsillapító hatáshoz viszonyítva elfogadható, a nifluminsavénál lényegesen jobb. A fenti hatás előre nemvárt, és a kiindulásianyagok tulajdonságainak ismeretében meglepő. A találmány szerinti vegyületet például tabletták, kapszulák, kúpok, rektális kapszulák, oldatok, gélek és kenőcsök formájában szerelhetjük ki terápiás célokra 1-10 mg/testsúly kg-os dózisban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű, új nifluminsav- (morfolino-etil) -észter-diniflumát előállítá-3
