194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 A találmány szerinti (la) általános képletei vegyületek — a képletben R“, R1 jelentése a már. megadott — R“ csoportját az 1- -szulfo-csoport megtartása mellett másik R“ csoporttá alakíthatjuk, így további találmány szerinti vegyületeket kapunk. így például az R helyén metil-szulíoniloxi-metil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet olyan (la) általános képletű vegyűletekké alakíthatjuk, ahol Ra jelentése piridino-metil-csoport. A reakciót előnyösen vizes vagy vízzel elegyedő, oldószeres oldatban, például acetonnal, acetonitrillel, N,N-dimetil-formamiddal készült oldatban vagy víznek és az említett vízzel elegyedő oldószernek az elegyében készített oldatban folytatjuk le. Bizonyos esetekben előnyös, ha bázist, például alkálifém-karbonátot vagy alkálifém-foszfátot is adagolunk. A reakciót általában 20—100°C hőmérsékleten folytatjuk le. A kapott (la) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R“ jelentése a már megadott — ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, mint azt már a szulfonálási reakciónál említettük. Ha a kapott (la) általános képletű vegyület — a képletben R1 és R° jelentése a már megadott — védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk. A védőcsoportot ismert módon, például savval, bázissal vagy hidrazinnal, redukcióval, imino-halogénezőszerrel, imino-éterezőszerrel,majd ezt követő hidrolízissel távolíthatjuk el. A megfelelő módszer kiválasztása a védőcsoporttól függ. Ha a védőcsoportot savval távolijuk el, a sav például szervetlen sav — például sósav, kénsav vagy foszforsav — vagy szerves sav — például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav-, propionsav, benzol-szul fonsav, vagy p-toluolszulfonsav —, vagy savas ioncserélő gyanta lehet, amelyeknek kiválasztása a védőcsoporttól és egyéb körülményektől függ. Ha a védőcsoportot bázissal távolijuk el, bázisként szervetlen bázisokat — például alkálifém-hidroxidokat, így nátriumvagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot, így kálcium- vagy magnézium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot vagy alkáliföldfém -karbonátot — vagy szerves bázisokat — például fém-alkoxidokat, szerves aminokat, kvaterner ammóniumsókat —, valamint bázisos ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk, ezeknek a kiválasztását is a védőcsoport és egyéb körülmények határozzák meg. Ha a védőcsoport eltávolítását savval vagy bázissal oldószerben végezzük, hidrofil, szerves oldószereket, vizet vagy oldószerek elegyét alkalmazzuk. Ha a védőcsoportot redukcióval távolijuk el, a redukciót fémmel — így ónnal vagy cinkkel — vagy fémvegyülettel — így króm-dikloriddal vagy króm-acétáttal — és szerves vagy szervetlen savval — így ecetsavval, propionsavval vagy sósavval —,vagy fém-hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett katalitikus redukcióval hajthatjuk végre, ezeknek kiválasztása a védőcsoporttól és 9 egyéb feltételektől függ. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátor például platinakatalizátor —így platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platina-oxid vagy kolloid platina —, palládiumkatalizátor — igy palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton, palládium-aktív szénen, palládium szilikagélen vagy- kolloid palládium —, nikkel katalizátor — igy redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushihara nikkel — lehet. Ha a redukciót fémmel és savval végezzük, fémvegyületet — vas- vagy krómvegyületet — és szervetlen savat, — így például sósavat — vagy szerves savat — így például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat — alkalmazunk. A védőcsoportnak redukcióval való eltávolítását általában oldószerben folytatjuk le. Az alkalmazható oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propilalkohol és az izopropilalkohol, továbbá etil-acetát. A fémmel és savval végzett redukciót általában vízben vagy acetonban folytatjuk le, de ha a sav folyékony, ez lehet az oldószer is. A savas, bázisos vagy redukciós eljárásokban a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük. Ha a védőcsoportot imino-halogénezőszerrel, majd imino-éterezőszerrel és kívánt esetben ézt követő hidrolízissel távolítjuk el, az imino-halogénezőszer például foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, íoszfor-tribromid, foszfor oxiklorid, tionil-klorid vagy foszgén. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában szobahőmérsékleten hűtés közben dolgozunk. A kapóit reakcióterméket ezután alkohol vagy fém-alkoxid imino-éterezőszerrel reagáltatjuk. Az alkohol például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol lehet valamint olyan alkoholok lehetnek, amelyeknek az alkilcsoportját alkoxiesoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxiesoport helyettesíti. A fém-alkoxidok például alkálifém-alkoxidok — így nátrium-alkoxidok vagy kálium-alkoxidok — és alkálifém-alkoxidok — így kálcium-alkoxidok vagy bárium-alkoxidok —, amelyeknél az alkoholrész az előzőekben megadott alkoholokból származhat. Ha a védőcsoport szerves karbonsavmaradék és a karboxilcsoport karbonilcsoportjával szomszédos szénatomjához például szabad aminocsoport, hidroxilesoport, merkaptocsoport, karboxilcsoport vagy szulfocsoport kapcsolódik, a védőcsoport eltávolítása előtti reakció előtt előnyösen előzetes kezelést végzünk, amellyel a karbonilcsoport reakcióképességét megnöveljük. Ezt például abban az esetben mutatjuk be, amikor a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomhoz szabad aminocsoport kapcsolódik. Ebben az esetben a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy az aminocsoportot tioureidocsoporttá alakítjuk, majd végrehajtjuk a dezacilezést vagy 10 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
