194873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolin- és 2-indolinon-származékok előállítására
5 194873 3—8. példák Az 1. példában leírt eljárás szerint, a megfelelően helyettesített indolinon- és anhidrid-reagenseket, majd hidrazin-hidrátot alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő. A kitermelések az utolsó lépésből, vagyis a 2-karboxi-etil-karbonil oldalláncot tartalmazó kiindulási anyagnak hidrazinnal történő reakciójából vannak számítva. 3. ) l,3,3-trimetil-5-( 1,4,5,6-tetrahidro-4- -meti!-6-oxo-3-piridazinil)-2-indolinon; 64% kitermelés, o.p. 225—226°C. Elemzés C16H19N302 összegképletre számított: C: 67,35; H: 6,71; N; 14,73; talált: C: 67,45; H: 6,87; N: 14,61. 4. ) 3,3,7-trimetil-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-6- -oxo-3-piridazinil)-2-indolinon; 93% kitermelés, o.p. > 300°C. PNMR-spektrum [ (CD3)2SO]6: 1,28 (s, 6); 2,25 (s, 3); 2,42 (t, 2); 2,92 (t, 2); 7,41 (s, 1); 7,54 (s, I). Elemzés Cl5H,7N302 összegképletre: számított: C: 66,40; H:6,32; N: 15,49; talált: C: 66,41; H: 6,32; N: 15,21. 5. ) 3,3,6-trimetil-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-6- -oxo-3-piridazinil)-2-indolinon; 58% kitermelés, o.p. 285°C, bomlik. Elemzés C|5H17N302 összegképletre: számított: C: 66,40; H: 6,32; N: 15,49; talált: C: 66,43; H. 6,15; N: 15,68. 6. ) 3,3-dimetil-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-5-metiI-6-OXO-3-piridaziniI) -2-indolinon; 59% kitermelés, o.p. 273—274°C. Elemzés C|5H17N302 összegképletre: számított: C: 66,40; H: 6,32; N: 15,49; talált: C; 66,11; H: 6,24; N: 15,25. 7. ) 3,3-dimeti 1-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-4-metiI-6-oxo-3-piridaziniI)-2-indolinon; 85% kitermelés, o.p. 273-276,5°C. Elemzés Cl5H|7N302 összegképletre: számított: C: 66,40; El: 6,32; N: 15,49; talált: C: 65,31; H: 6,30; N: 14,50. 8. ) 3-metil-5- ( l,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-3-pi ridazinil)-2-indolinon; 76% kitermelés, o.p. ;> 300°C. PNMR-spektrum |(CD3)2SO] 6: 1,35 (d, 3) ; 2,43 (t, 2) ; 2,93 (t, 2) ; 6,88 (d, 1 ) ; 7,59 (d, 1); 7,69 (s, 1). Elemzés Cl3H3N302 összegképletre: számított: C: 64,19; H: 5,39; N: 17,27; . talált: C; 63,91; H: 5,56; N: 17,12. Az (I) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak inotróp szerként hatásosságuk, hatásuk hosszantartósága és szájon keresztül adva is megfelelő hatásosságuk miatt, ezért használhatók szívpanaszok kezelésére és megelőzésére. így pl. a jelen találmány szerinti vegyületeket farmakodinamikus hatásukra a következő vizsgálati rendszerekben vizsgáltuk meg; összehasonlításként az 5-(l,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-3-piridazin i 1 ) -2-i n dől inon t („A“ vegyület) és 4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidro- (6- ( 1,4,5,6-tetrahidro-6- -oxo-3-piridazinil)-kinolin-2-ont („B“ vegyület) is vizsgáltuk, amelyeket a 4,258,185 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kitanitása szerint vizsgáltuk. Pozitív inotróp aktivitás izolált macska papilla-izmokban. Mindkét nemű macskákat érzéstelenítünk Metoían-nal ( ( 1,1 -difluor-2,2-diklór-etil)-metil-éter, Pittman-Moore). Szív.üket azonnal eltávolítjuk, és a papilla-izmokat kioperáljuk, és egyenként szerv-fürdőben szuszpendáljuk. Az izom egyik végét egy platina-horog rögzíti egy elektródhoz, amely a fürdő fenekére van szerelve, és egy selyemfonal köti az inat egy Statham izometriás jelátalakítóhoz. A fürdők Krebs-Henseleit oldatot' tartalmaznak (36°C hőmérséklet, 95% oxigén-5% széndioxid összetételű gáz átbuborékoitatása) a következő összetételben (millimólban megadva): NaCl: 118; KC1: 4,5; CaCI2: 2,5; KH2P04: 1,1; MgS04 : 1,2; NaHC03 : 25 és glükóz; 11. 1,5 g alapvonal-tenziót alkalmazunk mindéi egyes izomnál. Négyszög-hullámú impulzusokat (5,0 msec időtartam, háromszoros küszöb-feszültség) szolgáltatunk a horogelektródon és egy második elektródon keresztül, amely az izom csúcsának közelében helyezkedik el, amely 12 összehúzódást idéz elő percenként, amelyeket Grass írószerkezettel rögzítünk. Miután az izmokat 60 percer át kiegyensúlyoztuk, a regisztráló készülék erősítőjét úgy állítjuk be, hogy az írótoll 10 mm-t térjen ki. A vizsgált vegyületet normál fiziológiás sóoldattal készült oldatban vezetjük be olyan mennyiségben, hogy a -'egy ü let 'végső koncentrációja 1(T5 vagy 10"4 mól/liter legyen. Az összehúzódási képességben történő növekedéseket úgy foglaljuk táblázatban, mint az írótoll kitérés millimétereit az alapvonalértéken túl. Minden egyes kísérletben a maximális összehúzódási képességet mérjük. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázat foglalja össze, és a kontroll százalékában fejezi ki (kontroll = 100%). Az értékek 2—8 izomból származó eredmények átlagai I, Táblázat Aj papilla-izom. összehúzódási képessége44 A vegyület koncentrációj a 6 Vegyület 10 5 M io'1* : Az 1. példa szerinti 202 208 "A" vegyület 147 152 "B" vegyület 178 169 Az adatok a csúcs-válaszok a vegyület jelzett koncentrációjánál és a kontroll százalékában vannak kifejezve /kontroll = 100 százalék/ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
