194872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194872 A találmány tárgya eljárás olyan új pirazolszármazékok előállítására, amelyek a hisztamin-H2-receptorokra igen szelektíven hatnak és így fekélyelleni gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Fekélyelleni hatóanyagként a cimetidint és a ranitidint elterjedten használják a gyógyászatban. A cimetidinnek és a ranitidinnek a lebomlási felezési ideje azonban viszonylag rövid. Ezáltal szükségessé válik naponta több alkalommal 160—300 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat gyógyászati szempontok alapján meghatározott módon a szervezetbejuttatni. Fennáll továbbá az igény olyan fekélyellení gyógyszerekre, amelyek farmakológiái hatá$P£ofilja jobb, mint a cimetidiné és a ranitidine. A későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyiiletek specifikus hisztamin-Hrantagonista aktivitásuk alapján gátolják a gyomorsavkiválasztást, ha az utóbbit Ash és Shild által a „Brit. J. Pharmacol. Chemother.”, 27. 427 (1966) szakirodalmi helyen, illetve Black és munkatársai által a Nature, 236. 385 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módon hisztamin-agonisták segítségévei stimuláljuk. A találmány szerinti vegyiiletek farmakológiái aktivitása a 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett módszer módosított változatával perfundált patkánygyomron, vagy pedig a pA2-értékeknek in vitro tengeri malacpitvaron (lásd Ariens: „Moleo. Pharmac.", 1. kötet — megjelent az Academic Press new-yorki kiadó gondozásában 1964-ben) történő meghatározásával állapítható meg. Kimutatható továbbá a H2-antagonista hatás ébren lévő Heidenhain-Pouch-kutyákon a Black és munkatársai által a Nature, 236. 385 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, továbbá ébren lévő sipolyozott macskákon. A találmány szerinti új vegyületek antagonízálják továbbá a tengeri malac izolált jobboldali szívpitvarának összehúzódási frekvenciájára kifejtett hisztamin-hatást, azonban nem hatnak a gasztrointesztinális simaizomzatnak hisztamin által kiváltott összehúzódásaira, ha ezeket Fl2-agonistákkal váltjuk ki. Tekintettel arra, hogy a hisztamin-H2- -receptorokat gátló anyagok mind az alapvető gyomorsavkiválasztás, mind a gasztrin, hisztamin, metacholin vagy táplálék általi gyomorsavkiválasztás vonatkozásában gátló hatást fejtenek ki, felhasználhatók mind a gyomorsav túlzott mértékű kiválasztódása következtében fellépő, úgynevezett peptikus fekélyek, mind a hiperacid gasztritisz kezelésére. Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű új pirazolszármazékok — a képletben R'ésR24—7-tagú, aliciklusos, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és R3 jelentése metil- vagy etilcsoport—, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik a fentiekben említett előnyös farmakológiái hatásúak. Miként említettük, az (I) általános képletben az R1 és R2 csoportok 4—7 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képezhetnek azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak. Az ilyen gyűrűs csoportok az azetidin-, pirrolidin-, piperidin- és homopiperidingyűrűk, amelyek közül a pirrolidin- és a piperidingyűrű az előnyös. Miként említettük, „n" értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 lehet, de előnyös értéke 3. R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport. Az előnyös vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket említhetjük: 1 -metil-5-(3- [3- (piperidino-meti 1) -fenoxi] -propil-aminoj-3-hidroxi-1 H-pirazol, 1 -metil-5-(3- [3-(pirrolidino-metil)-fenoxi] -pro pi'-aminoj-3-hidroxi-l H-pirazol, 1 -metil-5-{4- [3- (piperidino-metil) -fenoxi] -butil -aminoj-3-hidroxi-1 H-pirazol, 1 -metil-5-(4- [3-(pirrolidino-metil) -fenoxi] -butil-amino|-3-hidroxi-l H-pirazol, 1-metil-5-[6- [3-piperidi.no-metil)-fenoxi] -hexil-a mino)-3-hí droxi-1 H-pirazol. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képletpárnak megfelelően különböző tautomer formákban lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintünk tehát minden tautomer vegyületet, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat és hidrátjaikat. A sókat szervetlen és szerves savakkal ismert módon állíthatjuk elő. így például képezhetünk sót szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hídrogén-jodiddal, foszforsavval, metafoszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval, vagy pedig szerves savakkal, így például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, feni 1- -ecetsavval, borkősavval, cítromsavval, fumársavval vagy metán-szulfonsavval. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet — a képletben R', R2, R3 és n jelentése a fentiekben megadott — savas vizes oldatban (I) általános képletű vegyületté és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilagelfogadható sóvá és/vagy hidráttá alakítunk. A (II) általános képletű vegyületek átalakítását például tömény vizes sósavoldatban a reakcióelegy forráspontján való forralással hajthatjuk végre. A reakcióidő több óra, például 18 óra. A reakcióelegy feldolgozását és a céltermék elkülönítését szokásos módon, például kromatográfiás tisztítással és kristályosítással végezhetjük. A (II) általános képletű vegyületek a Gompper, R. és Töpfl, W. által a Chem. Bér. 95. 2871 és ibid, 95. 2881 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
