194871. lajstromszámú szabadalom • Gumirugózású felfüggesztés
194871 Az Ac® helyettesítőként szabad karboxilcsoportot hordozó (V) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy kaphatjuk meg, hogy előbb a megfelelő 2-ciano-etil-esztert állítjuk elő. Ezután az olyan (X) általános képletű vegyöletet,melyben a -COOR[ általános képletű csoport helyén 2-ciano-etoxi-karbonil-csoport van,mint egy R2 helyettesítőt tartalmazó 3-amino-krotonsav-2-ciano-etil-észtert a korábbiakban már ismertetett a) eljárás szerint a többi reakciópartnerrel reagáltatjuk és ezt követően az így kapott 2-ciano-etil-észter-vegyületet enyhe reakciókörülmények között, így például szobahőmérsékleten, vizes vagy vizes-rövidszénláncú alkanolos 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, szabad karbonsavvá hasítjuk. Ez utóbbit azután szükség esetén a kívánt reakcióképes funkcionális származékká alakítjuk át, amit ismert módszerekkel végzünk. A c) eljárás megvalósításához szükséges (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon lehet előállítani. így például az a) eljárás során leírtakkal analóg módon járunk el, de a (IX) általános képletű kiindulási vegyületek helyett olyan kiindulási vegyületeket használunk, melyek az (Va) általános képletű csoport helyén egy COX-Atk-OH (VIb) általános képletű csoportot tartalmaznak, amely reakcióképesen észterezett is lehet. Reakcióképes észterek alatt ebben az esetben például a hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-kloriddal, vagy egy szerves szulfonsavval, így egy arilszulfonsavval, mint p-toluolszulfonsavval képezett észtereket kell érteni, vagyis ahol a hidroxilcsoport helyén például egy halogénatom, így klór- vagy brómatom, illetve egy aril-szulfonil-oxi-csoport, mint p-toluol-szulfonil-oxi-csoport van. így például a (VIc) általános képletű kiindulási vegyületeket a (IX) általános képletű kiindulási vegyületekre leírt előállítási eljárással analóg módszerrel úgy kaphatjuk meg, hogy valamely (IXa) általános képletű vegyületet egy HX-Alk-OH (VId) általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcióképes észterével, így halogenidjével, mint bromidjával vagy jodidjával reagáltatjuk, a már ismertetett módon. Ugyanezen cél érdekében valamely (IXc) általános képletű nítrilt egy savas kondenzálószer, mint hidrogén-klorid jelenlétében olyan (VId) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X oxigénatom, majd az így kapott imino-észter-sót savas közegben vízzel a megfelelő karbonsav-észterré hidrolizáljuk, például az előbbiekben már leírt módon. A fenti reakciókat, csakúgy mint a c) eljárást ismert reakciókörülmények között lehet megvalósítani, oldószerek vagy hígítószerek használata nélkül, de rendszerint valamilyen oldó- vagy hígítószer jelenlétében, továbbá a reakció és/vagy a reakciópartnerek jellegétől függően csökkentett vagy emelt hőmérsékleten, így kb. —10°C és kb. 150DC közötti hőmérséklet-tartományban és atmosz9 6 férikus nyomás alatt, vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inert atmoszférában, mint nitrogénatmoszférában dolgozunk. A reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában, vagy sóik alakjában egyaránt megkaphatjuk. A kapott savaddíciós sókat például ismert módon, így valamilyen bázissal, mint egy alkálifém-hidroxiddal végzett kezeléssel szabad vegyületekké, illetve például valamilyen alkalmas savval vagy ilyen sav származékával történő kezelés útján másféle sóvá alakíthatjuk át. A kapott (I) általános képletű szabad vegyületeket viszont például savakkal vagy megfelelő anioncserélőkkel végzett kezeléssel lehet a megfelelő sókká átalakítani. A szabad formában, illetve sók alakjában levő (I) általános képletű vegyületek között olyan szoros összefüggés van, hogy emiatt mind az eddigiekben, mind a továbbiakban a szabad vegyületek és sóik alatt értelemszerűen és célszerűen a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is bele kell érteni. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hidrátok formájában is megkaphatjuk, vagy kristályaik képesek például a kristályosításnál használt oldószert magukba zárni. A találmány az eljárásnak azon megvalósítási formáifa is vonatkozik, mikor egy kiindulási anyagot valamilyen származéka, mint sója formájában alkalmazzuk, vagy különösen amikor a kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük. Ä bázisos jellegű és sóképző tulajdonságokkal rendelkező kiindulási vegyületek sói közül például ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves savakkal, mint ecetsavval képezett sókat emeljük ki. A jelen találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen értékesnek mondott vegyületeket lehet előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói felhasználhatók elsősorban koszorúér-tágítóként és antihipertenzív szerként, kardiovaszkuláris eredetű betegségek, tünetek és állapotok kezelésére, mint angina pectoris és következményei, érgarcsök, magas vérnyomás vagy szívelégtelenség kezelésére. Emellett az említett vegyületeket és sóikat előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, az állati és az emberi szervezet profilaktikus és/vagy terápiás kezelésére, különösen kardiovaszkuláris eredetű betegségek, így az angina pectoris és ennek következményei, továbbá érgörcsák, magas vérnyomás és szívelégtelenség terápiájában. 10 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
