194871. lajstromszámú szabadalom • Gumirugózású felfüggesztés
1 194871 2 A találmány új, (I) általános képlett! dihidropiridin-karbonil-vegyületek és ezek sóinak,valamint ezeket a vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az új (I) általános képlett! vegyületekben R jelentése nitrocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, a helyettesítők 2-és vagy 3-helyzetben vannak,vagy 2,l,3-benzoxa-diazol-4-il- csoport, R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése oxigénatom vagy -NH-képletí! csoport, Alk jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport, Ar, jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport. A fentiekben meghatározott (I) általános képlet ezen vegyületek sóit is magába foglalja. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok: a) egy (III) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reakcióképes, funkcionális származékát egy (X) általános képletű és egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Ac® jelentése adott esetben anhidriddé alakított vagy aktív, észterezett karboxilcsoport vagy azido-karbonil-csoport, egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet, vagy ennek egy reakcióképes észterét egy (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület sójává alakítunk, a (III), (V), (VI), (Via), (IX), (IXb) és (X) általános képletű kiindulási vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar! jelentése a fentiekben megadott. Az Alk alkiléncsoport az X csoportot és a gyürűbeli nitrogénatomot 2—6 szénatommal választja el és a jelentése például etiléncsoport, 1,2-propiléncsoport, 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport, 1,5-pentiléncsoport vagy 1,6-hexiléncsoport lehet. Amennyiben különleges meghatározás nem szerepel, úgy az egyes definíciók jelentése mind az eddigiekben, mind a későbbiekben az alábbi: A „rövidszénláncú" kifejezés azt jelenti, hogy az ilyen jelzővel jelzett csoport vagy vegyület — más meghatározás hiányában — legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. A helyettesített csoportok egy vagy több, azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhatnak és ezek bármelyik alkalmas helyzetben állhatnak. Az I—4 szénatomos alkilcsoport kifejezés jelenti például a rr.ctil-, az etil-, az n-pro-2 pil-, az izopropil-, az n-butil- vagy az izobutil-csoportot, továbbá a terc-butil-csoportot. A rövidszénláncú alkoxicsoport jelentése elsősorban metoxicsoport, etoxicsoport, n-propil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport, n-butil-oxi-csoport, izobutil-csoport vagy terc-butil-oxi-csoport. A halogénatom atomszáma előnyösen legfeljebb 35 és ennek megfelelően fluoratom vagy klóratom, de a kifejezés brómatomra, sőt még jódatomra is vonatkozhat. Az (I) általános képletű vegyületek sóik alakjában is előfordulhatnak, ezek közül különösen a savaddíciós sókat, elsősorban a gyógyászatiig alkalmas és nem toxikus savaddíciós sókat emeljük ki. Ilyenek például a hidrogén-halogenidekkel, mint a hidrogén-kloriddal vagy a hidrogén-bromiddal, továbbá a salétromsavval, a kénsavval vagy a foszforsavval képezett savaddíciós sók, valamint a szerves savakkal, így karbonsavakkal, mint ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, metil-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fehérjesavval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoesavval, embonsavval, nikotinsavval vagy izonikotinsavval képezett savaddíciós sók, továbbá az aminosavak vagy a szerves szulfonsavak, így az adott esetben hidroxilcsoportot tartalmazó rövidszénláncú alkánszulfonsavak, mint például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a 2- -hidroxi-etánszulfonsav vagy az 1,2-etán-diszulfonsav, valamint az arilszulfonsavak, mint például a benzolszulfonsav, a 4-metil-benzolszulíonsav vagy a naftalin-2-'szulfonsav. Savaddíciós sókat még másféle savas karakterű szerves anyagokkal, példának okáért aszkorbinsavval is képezhetünk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és mindenekelőtt kardiovaszkuláris hatásuk jelentős. Az új vegyületek kalciumantagonistaként hatnak és a-receptor-blokkoló, valamint szerotoninantagonista tulajdonságuk is van. Ezeket például patkányok izolált és perfundált mezentériumágyán in vitro végzett kísérletekkel tudtuk kimutatni, a kalcium, a noradrenalin és a szerotonin által kiváltott vazokonstrikciók gátlásával [Me Gregor D.D.: J. Physiol. 177, 21—30 (1965)], melynek során például kb. 5 x 10"*° mól/liter — kb. 10-8 mól/liter koncentrációhatárok közötti mennyiségben a 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-észter-hidrokloridot vagy 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-N- [2- - [4- (p-fluor-benzoil) - piperidino] -etil] -karboxamid-hidrokloridot alkalmaztunk. Ugyancsak in vitro végzett kísérletekkel ki lehet mutatni, hogy az új vegyületek és sóik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
