194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 táljuk és a szilárd maradékot 5 ml vízben feloldjuk. Az így nyert oldatot szűrjük és a szűrletet Dowex 50 W Na+-alakú gyantaoszlopon vezetjük át. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk, majd minimális mennyiségű vízben felvesszük és Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárítással cisz-3-(2- [2-- (klór-acetamido)-4-tiazolil) -2- (metoxi-imino) -acetamido}-4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma 3400, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055. NMR-spektruma (D6-DMSO, ppm): 3,6 (s, — COOCHj), 3,84 (s, =N— —OCH3), 4,29 (s, Cl—CH2—), 4,45 (d, J = 6Hz, C4—H), 5,38 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, C3—H), 7,23 (s, CV képletű csoport), 9,41 (d, J = = 8 Hz, CVI képletű csoport) 2. Példa Jeges hűtés és keverés közben 23,85 mg nátrium -monometil-ditiokarbamátot adunk 85 mg cisz-3-(2- f2-(klór-acetamido)-4-tiazolil] -2- (metoxi-imino) -acetamido}-4- (metoxi- ka rboni 1 ) -2-oXo-azetidin-l -szül fonsav-n átriumsó (szín-izomer) 2 ml térfogatú vizes oldatához. A keverést szobahőmérsékleten 40 percen át végezzük, majd újabb 7 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adagolunk. A keverést további 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) - -2-(metoxi-imino) -acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma Æc«<): 3350, 1775, 1055. NMR-spektruma (D6-DMSO, ppm): 3,61 (s, — COOCHj), 3,81 (s, =N— —OCH3), 4,45 (d, J=6Hz, C4—H), 5,35(dd, J=6Hz, 8Hz, C3— H), 6,56 (s, CV képletű csoport), 7,1 (br.s, —NH2), 9,33 (d, J=8Hz, CVI képletű csoport). 3. Példa 418 mg cisz-4- (acetoxi-metill -3-{2- [2-- (klór-acetamido) -4-tiazolil] -2- (metoxi-imino) -acetamido}-2-oxo-azetidin (szín-izomer! 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 318 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután újabb 159 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és a keverést további 48 órán át folytatjuk, majd ismét 159 mg komplexet adagolunk és még 70 órán át keverjük. Ezután dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, ami az oldhatatlan anyagok kicsapódását eredményezi. 19 Az étert dekantáljuk, a csapadékot újból éterrel mossuk, majd szűrjük. A kapott kristályokat 5 ml vízben oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletet Dowex 50 W Na+-alakú gyantaoszlopon vezetjük át. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk, majd 5 ml vízben felvesszük és Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cis^-4-(acetoxi-metil)-3-{2- [2- (klór-acetamido-4-tiazolil] - -2- (metoxi-imino) -acetamido}-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma Æ^): 3400, 3250, 1760, 1665, 1045. NMR-spektruma (D6-DMSO, ppm): 1,95 (s, — OCOCH3), 3,83 (s, =N— -OCH3), 3,8—4,4 (m, C4—H &— —CH2OCO), 4,3 (s, C1CH2—), 5,15 (dd, J=4,5 Hz, 8 Hz, C3—H),7,3 (s, CV képletű csoport), 9,3 (d, J= =8Hz CVI képletű csoport). 4. Példa Jeges hűtés és keverés közben 41 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk 150 mg cisz-4- (acetoxi-metill -3-(2- [2- (klór-acetamido)-4-tiazolil] -2- (metoxi-imino) -acetamido)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó (szin-izomer) 4 ml térfogatú vizes oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd további 10 mg nátrium-monometil-ditikarbamátot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 30 percen át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet dietil-éterrel mossuk és a vizes fázist Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-4- (acetoxi-metil) -3- [2- (2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma (w*W<): 3425, 3300, 1760* 1660, 1050. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 1,94 (s, —OCOCH3), 3,78 (s, =N— —OCH3), 3,9—4,4 (m, C4H <&— —CH2OCO), 5,15 (dd, J=4,5 Hz, 8 Hz, C3—H), 6,66 (s, CV képletű csoport), 7,1 (br s, —NH2), 9,2 (d, J=8Hz, CVI képletű csoport). 5. Példa 150 mg cisz-3- ( benziloxi-karboxamido(-4-) l-metil-5-tetrazolil-tiometil)-2-oxo-azetidin 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 137 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán. át keverjük. Ezután újabb 70 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és a keverést még két órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez dietil-étert adunk, ami az oldhatatlan anyagok kicsapódását eredményezi. Az étert dekantáljuk, a csapadékot mégegyszer mossuk éterrel, majd szűrjük. A kapott kristályokat 15 ml vízben feloldjuk és az 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
