194868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív 1,4-dihidro-piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21. példa 1,4-dihidro 2-{lmlazoP1 !l-metil)—6-metil- 4-(3 nltrofenll)-plrldln-3,5 dlkarbonsav-3-{2 -metoxl -etil) -5 metil-észter 2.5 g (0,01 mól) 2- (3-nitro-benzlidón)-ace tometll acélát, 20 ml etanol és 3 g (2-metoxietll-3- amlno-4 -(Imidazol-1 -il)-krolonát ele gyét 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt és a cím szerinti terméket kapjuk O.p : 144-146 C. 22 példa 4 (2,3 -dlklórfenll)— 1,4-dihidro-2-( 1 imidazolll melll)-6-metil--plrldln-3,5 dikarbonsavdlmetllészter 5.6 g (17,5 mól) piridinlum-perbiomid-hldrobromldot adunk 5,55 g (15mmól) 4-(2,3 -dl klór-fenil)--1,4 -dlhldro-2,6-dimelll- plrldln-3,5- dlkarbonsav-dlmetllészter és 2 g piiidín 80 ml metllén dlkloridda! készített kevert jéggel hűtött oldatához. Az oldatot jég hőmérsékletén keverjük 40 percig, majd 100 ml jéghideg vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, és 6,8 (0,1 mól) Imldazolt, majd vízmentes nátrium -szulfátot adunk hozzá 20 percig szárítjuk, majd az oldatot leszűrjük, hogy eltávolíthassuk a nátrium -szulfátot, bepároljuk és a maradékot gőzfürdőn 40 percig melegítjük A maradékot ezután feloldjuk etll-acetátban, kétszer 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 15 ml metilacetátból kristályosítjuk 3,34 g kristályos cím szerinti terméket kapunk, ezt szuszpendál. Juk 2 3 térfogatarányú Izopropllalkohol és metilacetát elegyben és metanolos sósavval megsavanyítva hűtés hatására hldroklorid sót kapjuk Op: 167-170 C Analízis a C^oHigls^CIüO^ HCl 0 5 H,0 képlet alapján számított: C% 49,86, H°/o 4,39 N% 8 72, talált C% 49,98, H% 4.34; N% 8,54. 23. példa 1,4-Dlhldro-2-{ t -imidazolil metil) -6-metil-4 -(3—nltrofenll)-pirldin— 3,5dikarbonsav-dimetilészter A 34. példa analógiájára 1,4-dihiüro-2 6-dimetil-4-(3-nitrofenilj-plrldin-3,5 dlkarbonsav-3,5-dimetllésztert plridlnlum per brornid-hid robromlddal reagáltatunk. majd imidázollal és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, an jely 223 ■ 224 'C -on olvad (hidroklorid-só) Analízis a C20H2ÜH4O6 HCl képlet alapján: számított C% 53,51, H% 4,72 N% 12,48, talált: C% 53,66, H% 4,95, N% 12,48 24. példa 1,4-Dihidro 2 metll-4-(3 nitrofonll)—6— -(3-plrldll- metil-amlnometilp-pindin -3,5- dl karbonsav dietil- észter A 22 példa analógiájára 1,4-dihidro~2,6 di metil-4 (3 nltrofeníl) plrldln 3,5 dlkarbonsav 3,5 dletllésztert plridinium-perbromid hldrobromlddal és 3-arnlno- metil ptridinnel reagaltatunk és így a cím szerinti vegyuletet dihidrok lórid só tormájában kapjuk O.p. 195 200 “C (bomlik) Analízis: C25H20N4O6 2HCI x 1/2 H2O számílolt C% 53,39. H% 5,55, N% 9,99% talált. C% 53,4, H'-o 5,6. NHb 9,9 25 példa 4-{2,3-dtklór lenit) 1 4 dihidro 2 metil 6 -( 1,2,4-triazol 1 il-metiljplridin-3,5 -cfikarbonsav dlmetil észter A 22.példa szeiint 4 (2,3-diklor—fenilj- 1,4 -- dihidro-2,6-dimetil plridin--3,5-dlkarbonsav-dlmetil-észlert fenll trimetil ammonium -perbromlddál reagáltatunk tetrahidrofuránban. majd 1,2,4- triazol nátrium sóval és a cím szerinti vegyuletet kapjuk O.p 193-195 C (metánszulfonát só) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1, Eljárás (I) általános képletü vegyületek és sói ahol Ar jelentése adott esetben egy vagy két nit rocsoporttal, difluor-metoxl- vagy trifluormetl! csoporttal vagy 1-5 halogénatommal szubsztltuált fenilcsoport, vagy adott esetben egy 1 4 szénatomos alkllcsoporttal szubsztituált tiénilvagy kinolllcsoport vagy benzofuranilcsoport, Rí és R2 jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxlcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, A jelentése -XR3 általános képletü csoport — ahol X jelentése (I) -(CH2)p Y~(CH2)q- vagy (II) -CH2r-0 -Y Jelentése -NH- vagy vegyérték vonal, p és q jelentése 0,1 vggy 2, azzal a megkötéssel, hogy p és q egyidejűleg nem jelent nullát, r jelentése 1 vagy 2 R3 Jelentése adott esetben egy 1 -4 szénalomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-, triazolll-, benzlmidazolil vagy plrldllcsoport-B jelentése 1 4 szénatomos alkil-vagy amP nocsoport- előállítására, azzal jellemezve hogy a) ammóniát, egy (llj es egy (IV) általános képletü vegyületet - ahol Ar, Ri es R2 jelentése a fenti és Ti és Í2 közül az egyik A a másik B ahol A jelentése a fenti és B jelenlése 1 -4 szénatomos alkilcsoport-. reagáltatunk egymással, azzal a megkötesse!, hogy ha Y jelentése -NH- akkor p Jelentése 1 vagy 2, vagy b) egy (II) általános keplelü vegyületet egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk ,— ahol Ar, Rí és R2 jelentése a fenti és T ( es T? közül az egyik A a másik B ahol A és B jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha T? jelentése A, akkor T 1 jelentése nem lehet aminocsoport, és azzal a további megkötéssel, hogy he Y jelentése -NH , akkor p jelenlese 1 vagy 2, vagy c) egy ArCHO, egy (Vli és egy (V) általános képletü vegyületet reagáltatunk — ahol Ar. R, és Rj jelentése a fenti, T1 és Ti közül az egyik A a másik B. ahol A és B jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy ha Tj jelentése A. Ti nem tehet aminocsoporl és azzal a további megkötéssel, hogy 14 94868 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 öO 65 8
