194868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív 1,4-dihidro-piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19-1868 A találmány tárgya eljárás gycgyászalilay aktív 1,4-dihidro-piridinek és a vegyiiletoket iatlalrnazó gyógyászati készítmények előállítására A találmány szerint az (I) általános képielü 5 vegyületeke! és sóit állítjuk elő ahol Ar jelentése adott esetben egy vagy kél nit - rocsoportlal, difluor metoxí—vagy liííluormetil csoporttal vagy 1 -5 halogénalommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy 14 10 szénatomos alkilcsoportlal szubszliluált llénil vagy kinolllcsoporl vagy benzofuranilcsoport, R1 és R2 jelentése adott esetben egy 1-4 szénalomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos ajk ilcsoport, 15 A jelentése -XR3 általános képloUÍ csoportahol X jelentése (i) -(CHz)p-Y-(CH2)q- vagy (li) -CHA-OY jelentése—NH—vagy vegyértékvonak 20 p és q jelentése 0,1 vagy 2, azzal a megkötés sei, hogy p és q egyidejűleg nem jeleni nullái, r Jelentése 1 vagy 2 R3 jelentése adott esetben egy 1 4 szénatomos alkilcsoportlal szubsztiluált irnidazolil -, tri- 25 azolil-, benzimldazolil- vagy piridilcsoport B jelentése 1-4 szénatomos alkil-vagy aminocsoport, R1 és/ vagy R2 előnyös jelentése metll-vagy etllcsoport I 30 R3 lehet például imidazulil-csoporl például ' 1-vagy 3-imldazolil- piridil-csoport például 2- vagy 3-piridil— benzimldazolil, például l-benz- Imidazolilcsoporl Előnyösek az 1-ímidazoliK 3-piridil-csopot t 35 X jelenthet -CH^O, -(CH?iz-0- vagy -CH;>~Z-CH2-csopk>rtot, ahol Z jelentése-NH— vagy vegyértékvonal B jelentésére példa CHj- vagy NHt~<;soport, 40 X előnyösen jelenthet például -CHz~, ~(CH2)z- vagy -CH^O-csoportot I Ar-re példák a 2- és/ vagy i-nitiofenn-2,3-diklór-fenil-, 2 trifitir>r metil-fenil- pontaftuor- fenil -csopoi I Az (I) általános képiéin vegyültetek gyogya szatilag aktívak, különösen anlihiperlenzív es/vagy hipolenzív hálást mulatnak melegvérű állatokon és ezért a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak Mivel a találmány szerint előállított vegyülelek antaganlzálják a kalcium mozgásál a sejtben, ezért érlágito hálásuk is van és ezért különböző szívállapotok kezelésére alkalmasak, például szívroham, angina pectoris, szívarritmia, szívhipertrófia és koronába eseteben Az (I) általános képletű vegyülelek továbbá a vörösvérlemezek aggregácioját gátolják, valamint gátolják a tromboxán szinlelázt Ez utóbbi hatásuk a vérnyomáscsökkentő hatással kombinálva a vegyületeket potenciálisan alkalmassá teszi kardio-vaszkuláris rend ellenességek, különösen trombózis kezelésére. Az (I) általános képlelü vegyülelek vérnyomáscsökkentő hatását a következő standard eljárással teszteltük. Hím vagy nőstény spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását 37 C-os állandó hőmérsékletű helyiség ben mórlük farokmanzsetla segítségével A 155 Hgmm szlsztolés nyomás alatti patkányokat elkülönítettük. A patkányok csoportjainak orálisan adagoltuk a tesztvegyületet, megfelelő közegben vagy csak önmagában a közeget adagoltuk. Az adagolás elötl feljegyezluk a szisztolés vérnyomásokat és ezután megválasztott időpontokban regisztráltuk a vérnyomást A farok végi artéria pulzusból vezetlük le a szívfrekvenciái Az eredményekei statisztikusan elemeztük kétféle variancia analízissel a csoporton belül. A táblázatban felsorolt eredményeket kaptuk a találmány szerinti vegyülelek alkalmazásával 1, r táblázat Vegyülel Dózis-szint mmól(kg)os Vérnyomás az adagolás előtti szint % ában (idő t az adagolás után) t* 2 óra 6 óra 24 óra 1,4-dihidro-2-(imidazol-0,15 42% 46% 85% 1-ll-metil)-6-rnetil- 4-0,03 48% 62% 105%-(3-nltrotenil) piridin-3,5-dlkarboxll-sav 3-etil-5-metil-dieszler 0,003 65% 70% 83% 1,4—dihidro-2 |2-irriida — zol-1— il)—etilj-h—metil 0,15 35% 42% 74 Yo 4-(2— nitrofeml ) -pir idin ir>-3,5-dikarbonsav-dielil-ósz ter 0,03 63% 99% 105% 2
