194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására

194867

pontja 60-80 C) kristályosítva 127-128 °C olvadáspontú 2- (1- imidazolil-metil)-benzo[b]tiofón-5-karbonsav-metil-észterhez jutunk (0,81 g).

Elemzés Ci4Hi2N2C>2S-re:

15

C

H

N

talált

61,49

4,52

10,40

számított

61,75

4,44

10,29

5. példa

3~Klór-2-(1-imidazolil-metil)-benzo[bJtiofén-5-karbonsav-metil-észter

i) 3-Klór-2-metil-benzo[b]tiofén~5-karbonsav-met iP észter

Diszulfuril-(di)kloridot (3,38 g) adunk cseppenként, keverés közben kloroformban (50 ml) oldott 2- metil -benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-ószlerhez (5,15 g). A kapott oldatot visszafolyalás közben 2 óráig forraljuk, lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk A maradókot metanol/vízelegyéböl kristályosítva 3,00 g 3~klór-2-metil-ber> zo[bjtiofén-5- karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 85-86 °C.

Elemzés Ci iHyCI02S-re:

C

H

talált

55,06

3,64

számított

54,09

3,77

ii) 2 Bróm metil-3-klór-benzo[b/tiofén-5-karbonsav metil-észter

3-Klór-2-metil benzo[b]tiofén-5- karbonsav-metil észtert a 3(iii) példa szerint N-bróm-szukcin- imiddel és azo-bisz(izobutironitril)-lel kezelve szén-tetrakloridban 2-bróm-metil-3- -klór-benzo[b]tiofén 5-karbonsav-metil-észtert kapunk, olvadáspont 144-145 "C Elemzés Ci iHßBrCIC^S-re:

C H

talált 41,53 2,56

számított 41,33 2,52

iii) 3-Klór-2-( 1-imidazolil-metil )~ben~ zo[b]tiofén-5 kar bonsav-metil-észter

38. reakcióvázlat

2-Bróm metil-3-klór-benzo[b]tiofén-5~ karbonsav-metil-észtert a 4(iv) példa szerint imidazolial és nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 3-klór 2-(1~imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén 5 karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 138-139 "C (etil-acetát/petrotéter elegyből átkristályosítva, a petroléter forráspontja 60 80 C).

Elemzés CuHi 1CIN2O2S- re:

C H N

talált 54,74 3,38 9,39

számított 54,81 3,61 9,13

6. példa

3-Bróm 2-( 1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tio fén-5- karbonsav -metil-észter

i ) 3-Bróm-2-metil-benzo[bltiofén-5 -karbonsav-metil-észter

Cseppenként, keverés közben brómot (2,08 g) adunk 2-metil-benzo[b]tioíén-5-karbonsav-metil-ószter (2,40 g), vízmentes nátrium-acetát (2,40 g) és kloroform (50 ml) keverékéhez. A keveréket 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, nátrium hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (nátri um-szulfát). A kloroformot lepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet metanol/víz elegyből kristályosítva 3-bróm-2-metil-benzo[b]tiofón - 5-karbonsav-metil-észtert (2,00 g) állítunk elő; olvadáspont 84-85 °C.

Elemzés Ci iHgBrCteS-re:

16

C

H

talált

46,22

3,01

számított

36,33

3,18

ii) 3-Bróm-2-bróm -metil-benzo/b Jtiofén-5 -karbonsa v-metil-észter

3-Bróm-2-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észtert a 3(iii) példa szerint szón-tetrakloridban N-bróm-szukcinimiddel és azo-oisz(izobutironitril)-lel kezelve 3-bróm-2- -bróm-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 173-174 °C (etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítva; a petroléter forráspontja 60-80 °C)

Elemzés Ci iHgB^C^S-re:

C H

talált 36,22 2,24

számított 36,29 2,21

iii) 3 -Bróm-2-( 1 -imidazolil-metil) Pénzelő ltiofén-5-karbonsa v-metil-észter

39. reakcióvázlat

3-Bróm-2«bróm-metil-benzo[b]tiofén 5 -karbonsav-metil-észtert a 4(iv) példa szerint imidazolial és nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 3-bróm~2-(1 -imidazolil-metil)-ben zo;b]tiofén-5-karbonsav-metil-észtert ka -punk; olvadáspont 146 -147 °C (etil-acetát/petroléterből; a petroléter forráspontja 60-80 "C)Elemzés C14H1 iBrN202S-re:

C

H

N

talált

48,01

2,98

8,07

számított

47,88

3,14

7,98

7. példa

2-(1-lmidazolit-metil)-3-metil-tío-ben zo[b]tiofér>-5-karbonsa v-metil-ószter

i) 5-Bróm-3-metil-tio -benzo[b]tiofén n-ButiWítium hexános oldatot (35 ml 1,55M oldat) cseppenként, keverés közben, -70 C -or, száraz nitrogóngáz alatt vízmentes éterben (600 ml) oldott 3,5-dibróm-benzo[b]tiofénhez (14,6 g) adjuk. A keveréket -70 “C on 30 per cig keverjük, majd keverés közben 10 ml víz mentes éterben oldott dimetil-diszulfidot (4,90 g) adunk hozzá 5 perc alatt. A kapott ke verőket -70 °C-on 4 óráig keverjük, majd szó bahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Vizet (50 ml) adunk hozzá és a szerves réteget elvé lasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium -szulfát). Az éter lepárlása után visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk Petroléter rel (forráspont 40-60 ”C) először kevés szennyezést, majd a terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot desztillálva 5-bróm-3-metil tio-benzo[b]tiofént (10,36 g) kapunk; forráspont 140- 144 “C, (80 Pa), olvadáspont 56-57 C. Elemzés C9H7BrS2-re:

C H

talált 41,87 2,62

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9