194865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinkarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194865 11 12 26. Példa 8 Klór-1 ciklopropil-6 fluor 1.4 dihid ro- 7-/4 -metíl 1 piperazimlf 4 oxo kinotin 3 karbonsav etil észter előállítása 0,30 g 8 klór 1 ciklopropil 6,7 difluor- 5 -1.4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert 0,19 g N-metil-piperazinnal reagáltatunk a 24. példában ismertetetthez hasonló módon Ily módon 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk világosbarna tűkristályok forrná- 10 jában. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk Az így kapott termék olvadáspontja 197 198 C. Elemzési eredmények a C20H23CIFN3O3 képlet alapján: számított: C %= 58,90, H % = 5,68, N % = 10,30; 15 talált: C % = 68,84, H %= 5,67, N % = 10,24. 27. Példa 8 -Klór -1 - ciklopropil-6 fluor 1,4 dihidro 7- / 4-met il-1- piperaziniU-4 -oxo -ki no! in - -3-karbonsav és hidrogén-klórid-sójának 20 előállítása 110 mg 8-klór—1-ciklopropil-6-fluor-1,4- -dihidro-7-/4-metil-1 -piperazinil/-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észtert a 25. példában ismertetetthez hasonló módon elszappanosítva 25 és a csapadékot a semlegesített reakcióelegyböl kiszűrve 2 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványbarna tűkristályok formájában. Tó megspektrum (m/e): 381 (N/T +2), 379 (M+), 335, 299. 30 1 Táblázat A fenti anyalúghoz néhány csepp tömény hidrogén-kloridot adunk. így 79 mg cím szerinti hidrogén klorid sót nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 218 "C (bomlik). Elemzési eredmények a C18H19CIFN3O3 ■ HCI . 4/5 H2O képlet alapján: számított: C % = 50,20, H % = 5,05, N % = 9,76; talált: C% = 50,13, H % =4,75, N % = 9,79. 1. Vizsgálati példa Az antibakteriális spektrum vizsgálata Az antibakteriális aktivitást a Japán Kemoterápiás Társaság által ajánlott szabványos mó don, a Chemothe rapy, 22 1126 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással vizsgáljuk. Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük A zárójelben közölt értékek az adott vegyület aktivitásának a Ciprofloxacin aktivitásához viszonyított arányát jelentik. A találmány szerint előállított, a 25. és 27. példák szerinti vegyületek jóval nagyobb aktivitást mutatnak az obiigát anaerob Gram-pozitív baktériumokkal szemben, mint a megfelelő, a kinolinváz 8 helyzetében helyettesítőként hidrogénatomot (Ciprofloxacin) vagy fluorato mot (1. és 2 referencia példa) tartalmazó vegyületek. A találmány szerint előállított vegyületek ki váló aktivitással bírnak a Gram-negatív bakté ríumokkal, köztük a Serratia marcescensszel és a Pseudomonas aeruginoseval szemben is. Mikroorganizmus (106 sejt/mlj Gram CFLX"1 Minimális gállókoncentráció (u.g/ml) 1. Referencia'2 25. Példa 2. Referencia'3 27 Példa Bacillus subtilis PCI 219 0.05 (1) 0.025 (2) 0.0125 (4! 0.05 (1) 0.0125 (4) Staphylococcus aureus 209 P-0,39 (1) 0.20 (2) 0.05 (8) 0.10 (4) 0.10 (4) S aureus HD 670 (Terajima)-0.39 (1) 0,20 (2) 0.10 (4) 0.20 (2) 0.10 (4) S. epidermidis HD 866-0.39 (1) 0.20 (2) 0,05 (8) 0,20 (2) 0.10 (4) Streptococcus pyogenes HD 692-b 0.78 (1) 0,78 (1) 0,39 (2) 0.78 (1) 0.20 (4) S pyogenes HD 689 (S-8)-0.39 (1) 0.39 (1) 0.2p (2) 0.78 (0.5) 0.20 (2) S faecalis HD 682-0.78 (1) 0.78 (1) 0,20 (4) 0,78 (1) 0.39 (2) S pneumoniae 2054 * 1.56 (1) 0.78 (2) 0.39 (4) 0.78 (2) 0.39 (4) E coli IMIHJ JC-2-0.006 (1) S 0,006 (U S 0.006 (1) 0.0125 (0,5) £0.006 (1) E coli ATCC 10536-0.0125 (1) 0.0125 (1) S 0,006 (2) 0.0125 (1) 0.0125 (1) Proteus vulgaris IFO 3167-0,006 (1) S 0,006 (1] £0.006 (1) 0.025 (0.25) 0.0125 (05) P. mirabilis HD 994-0.0125 (1) S 0.006 (2) 0.0125 (1) 0.025 (0,5) 0,025 (0.5) P. morganii HD 602-0.05 (1) 0,025 (2) 0.0125 (4) 0,05 (1) 0.05 (1) Klebsiella pneumoniae KY 6445-0.0125 (1) 0.0125 (1) 0.0125 (1) 0,0125 (1) 0,025 (05) Enterobacter cloacae HD 977-0.05 (1) 0,025 (2) 0.025 (2) 0,05 (1) 0,05 (1) Citrobacter freundii HD 976-0,006 (1) 0.0126 (0,5) 0.0125 (0,5) 0.025 (0,25) 0.025 (0,25) Serratia marcescens HD 618-0.39 (1) 0.10 (4) 0.025 (16) 0,39 (1) 0.05 (8) Shigella sonnei HD 969-0.006 (1) s 0,006 1) £0.006 (1) 0.0125 (0,5) 0.0125 (05) Salmonella enteritidis HD 604-0.025 (1) 0.012E (2) 0.0125 (2) 0.05 (05) 0,05 (0,5) Pseudomonas aeruginosa V-1-0.20 (1) 0,20 (1) 0.05 (4) 0,39 (0.5) 0.20(1) Pseudomonas aeruginosa IFO 12689-0.39 (1) 0,39 (1) 0.39 (1) 0.39 (1) 1.56 (0.25) Yersinia enterocolitlca HD 981-0.05 (1) 0.025 (2) 0.025 (2) 0.05 (1) 0.05 (1) Acinetrobader anilratus HD 876-0.025 (1) 0,0125 (2) 0.05 (.0,5) 0.0125 (2) 0.025 (1) Alcaligenes faecalis 0104002-0.39 (1) 0.020 (2) 0.020 (2) 0.020 (2) 0.39 (1) Bacteroides fragilis GM 7000-3.13 (1) 1.56 (2) 0,39 (8) 0.78 (4) 0.20 (16) Bacteroides fragilis 0558-3.13 (1) 0,78 (4) 0.20 (16) 0.39 (8) 0.10 (32) Bacteroides fragilis 25285 ~ 3.13 (1) 0.78 (4) 0.20 (16) 0.39 (8) 0.10 (32) 1* CFLX: 1-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/1-piperazinil/-kinolin-3-karbonsav [Ciprofloxacin. (V) képletű vegyület] 2' 1. Referencia: 1-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/1-plperazinil/-kinolin-3-karbonsav [(VI) képletű vegyület] 3‘ 2. Referencia: 1 -Ciklopropil—6.8-difluor-1,4-dihidro-7-/1 -metil-1-piperazinil/-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(VII) képletű vegyület] SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1.) Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport —, hidrátjaik és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogén atom — egy (III) általános képletű szekunder aminnal — a képletben R jelentése a tárgyi kör ben megadott — kondenzáltatunk, majd az így 7 65
