194863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194863 4 nil)-1,2-díliol 3 ont kapunk, amely 194°C-on olvad Az ízoindolin J Bornslein, S. C. Lashua és A.P.Boiselle módszere szerint [J. Org. Chem.,22, 1255 (1957)] állíthatjuk elő. 6 példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 3,16 g 4,5—diklór-1,2-ditiol-3-onból és 2,5 g 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benz[d]azepinből kiindulva, acetonitrilből való átkristályosítás után 2,3 g 4-klór-5-( 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benz[d]azepin-3-il)-1,2-ditiol-3—ont kapunk okkersárga por formájában, amely 14TC-on olvad Az 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benz[d]azepint P.Ruggli, B. B. Bussemaker, W. Müller és A. Staub módszere szerint [Helv, Chim. Acta, 18,1388 (1935)] állíthatjuk elő, 7 példa 11,2 g4,5-diklór 1,2 ditiol 3-onnak350ml metanollal készült oldatához 6 g kálium-hidrogén-karbonálot,majd8gN metil fenetil-aminnak 150 ml metanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20 C on kever jük, majd szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 40°C-on bepároljuk A kapott maradékot 210 ml metilén-kloridban feloldjuk, az oldatot 3 ízben összesen 60 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 40 C-on bepároljuk A kapott kristályokat izopropil-éter és etil acetát 75:25 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 5,3 g 4- -klór-5-[N-metil-N-(2-fenil etil) amino]1,2 di tiol-3 ont kapunk sárga kristályok alakjában, amely 75 C-on olvad 8. példa A 7. példában leírtakkal analóg módón el járva, de 11,7 g 4,5 díklór-1,2-ditiol 3 ónból és 7,6 g N metil benzil-aminból kiindulva 15,6 g olajos nyers terméket kapunk Ezt a ter méket 50 ml metilén kloridban feloldjuk, és a kapott oldatot 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 450 g kovasavgélre juttatjuk. Először 2,7 Ijter 70:30 térfogataranyú ciklohexán és etil acetát eleggyel eluálunk, és a kapott eluátumot félre tesszük. Ezután 3,5 liter előző eluenssel eluá lünk, a megfelelő eluátumokat 0,13 kPa nyomé son és 20'C on szárazra bepároljuk 12,3 g 4- -klór-5-(N-benzil-N metil amino)-1,2-ditiol- 3-ont kapunk sárga olaj alakjában Rf-értéke: 0,36 (kovasavgél vékonyrétegen 70:30 tf arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva) 9. példa 165 g kálium-hidrogén-karbonátnak 280,5 g 4,5-diklór 1,2-ditiol-3-on és 217 g 1- -metil-1,2,3,4-tetrahidro izokinolin oldatával készült szuszpenzióját 20 óra hosszat kb 20 C-on keverjük Az oldatlan anyagot kiszűrjük, 1,7 I diklór-metánban oldjuk, és 3 ízben összesen 900 ml desztillált vízzel mossuk A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40'C-on szárazra bepároljuk A kapott szilárd maradé kot 300 ml etil-acetáltal eldörzsóljuk, majd szűr jük. 1,7 I elíl-acetatból átkristályosílva 93,5 g 3 4-klór-5-(1-metil-1,2,3,4-izokinolin 2 il) 1.2 -ditiol—3-ont kapunk sárga por alakjában, amely 140°C-on olvad. Az 1 -metil -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolini W.Leithe: Monatshefte für Chemie, 53-54, 956 (1929) módszere szerint állíthatjuk elő A találmány keretébe tartozik az (I) általa nos képletű vegyületeket tartalmazó gyógy szerkészítmények előállítása is, amelyek a ha tóanyagot gyógyszerészetileg összeférhető anyaggal, amely közömbös vagy fiziológiásán aktív lehet, együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítme nyék perorálisan, parenterálisan, rektálisan vagy helyileg alkalmazhatók. A perorális beadáshoz alkalmas szilárd ké sz tmények tabletták, drazsék, porok (zselatin kapszulában vagy ostyában) vagy granulálu mok lehetnek. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyag egy vagy több kő zömbös hígítóanyaggal, így amidonnai, cellu lózzal, szacharózzal, tejcukorral vagy szilícium -dioxiddal van összekeverve Ezek a készítme nyék a hígítóanyagoktól eltérő anyagokat is tar taimazhatnak, például egy vagy több csúszta tóanyagot, így magnézium-sztearátot vagy tat kumot, színezéket, bevonatot (drazsékhoz) vagy lakkot. A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények oldatok, szuszpenziók, emulziók. szirupok és gyógyszerészetileg elfogadható éli xírek lehetnek, amelyek közömbös hígítóanyagot, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajat vagy paraffinolajat tartalmaznak Ezek a készít mények is tartalmazhatnak a hígítóanyagoktól eltérő anyagokat, például nedvesítöszereket. ízesítőszereket, sűrítőanyagokat, színezékeket vagy stabilizáló anyagokat. A parenterális beadáshoz alkalmas steril ké szítmények előnyösen vizes vagy nem vizes ol datok, szuszpenziók és emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként vizet, propilén glikolt, polietilén—glikolt, növényi olajat, elsősorban olí vaolajat, injekciós célra alkalmas szerves ész tort, például olajsav-etil észtert és egyeb meg felelő szerves oldószert tartalmazhatnak Ezek a készítmények adalékokat, elsősorban nedve s töszereket, izotonizáló szereket, emulgeátoro kát, diszpergálószereket és stabilizatorokat is tartalmazhatnak A sterilizálás több módon va lósítható meg, például aszeptikus szűréssel, a készítménybe sterilizálószer beépítésével, be sugárzással vagy hőkezeléssel A készitrné ryek steril, szilárd formában is lehetnek, ame lyek felhasználás előtt steril injektálható közeg ben feloldhatók A rektális beadásra alkalmas készítmények k úpok vagy rektális kapszulák lehetnek, ame lyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, így kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy po 1 etilén glikolt tartalmazhatnak. A helyi kezeléshez alkalmas készítmények krémek, kenőcsök, oldatok, száj és szemvi zek, orrcseppek vagy aeroszolok stb lehelnek A humán gyógyászatban a találmány sze 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
