194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 1 A találmány tárgya eljárás a ( + )-katechin monohidrát és a kristályvíz nélküli ( + )-katechin új kristálymódosulatainak előállítására, valamint eljárás az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletű (-|-)-katechint nevezhetjük (2R,3S) -2- (3,4-dihidro-fenil) -3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-3,5,7-triolnak, (2R,3S)-5,7,3’,4' -tetrahidroxi-flavanol-3-nak, vagy (2R,3S) - -3,3’,4’,5,7-pentahidroxi-flavánnak. Nevezhet-, jük d-katechinnek és ( + )-cianidanol-3-nak is, vagy helytelenül d-katecholnak, d-katechinsavnak, d-katechusavnak vagy d-cianidolnak; a ( + )-formát jelölő „d“ betűt nem mindig használják. A vegyületet először nagyobb fás növényekből izolálták a (-)-epikatechinnel együtt. Ipari célokra főleg az Uncaria gambir leveleiből és ágaiból vagy az Acacia catechu fás részeiből forró vízzel történő extrakcióval nyerték ki, az extraktumot bepárolták és a kapott maradékot, az úgynevezett gambir tömböt vagy Acacia katechut — a maradék attól függ, hogy mi volt a kiindulási növény — vízből átkristályosították, és a kapott kristályokat megszárították. (Merck Index, 9. kiadás, 1976, 1901. o). A ( + )-katechin vérzéscsillapító hatású, és a gyógyászatban májbetegségek kezelésére használják. [Lancet, 1153—1155, (1977) és Fortschritte der Medizin, 92, 75-79 ( 1978) j. A ( -)-)-katechin kristályformái közül a tetrahidrát, a monohidrát és a kristályvíz nélküli forma ismeretes. (R. Clauser, Chemische Berichte, 36, 101 —107, 1903). Általános tapasztalat szerint a nyers katechint vízből átkristályosítva és szobahőmérsékleten, levegőn szárítva ( + )-katechin tetrahidrátot kapunk (olvadáspont 96°C, a leírásban a továbbiakban rövidítve „tetrahidrát“-nak fogjuk nevezni), amely kénsav felett, szobahőmérsékleten szárítva átalakul az ismert ( + )-katechin monohidráttá (olvadáspont 176°C, a leírásban a továbbiakban rövidítve „ß-monohidrát“-nak fogjuk nevezni), és a ß-monohidrátot 100°C-on atmoszférikus nyomáson szárítva a (-R)-katechin ismert kristályvíznélküli módosulatát kapjuk (olvadáspont 210°C, a leírásban a továbbiakban „kristályvíz nélküli T]-módosulat"-nak fogjuk nevezni) . H.L.Helgert és E.F.Kurth [Journal of Organic Chemistry, 18, 251 (1953)] ismertették a nyers ( + )-katechinből nyert alacsony olvadáspontú (olvadáspont 176—177°C) és a magas olvadáspontú (olvadáspont 219°C) módosulatok röntgendiffrakciós spektrumait. A fentebb említett Berichte cikkben leírt módszer alapján előállított ß-monohidrät és kristályvíz nélküli rpmódosulat röntgendiffrakciós képeit összehasonlítva úgy találtuk, hogy a fentebb említett Journal of Organic.Chemistry cikkben leírt két formát figyelembe véve, az alacsony olvadáspontú forma a Berichte cikkben leírt ß-monohidrät és kristály- 2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 víz nélküli ri-módosulat keveréke, míg a magas olvadáspontú forma megfelel a Berichte cikkben leírt kristályvíz nélküli Tpmódosulatnak. A tetrahidrát ismert kristályformái, a ( + )-katechin ß-monolhidrütja és kristályvíz nélküli Ti-módosulata jól megkülönböztethetők különböző röntgendiffrakciós színképeik alapján. Ezeket a színképeket előállíthatjuk CLkKaci sugárzással és termogravimetriával is, ez utóbbi módszernél a vízveszteséget gravimetriásán határozzuk meg, különböző hőmérsékleteknél, a mintát 5°C/perc sebességgel, normál atmoszférában hevítve. A különböző kristályporok röntgendiffrakciós spektrumainak Angströmben (A) kifejezett rácsállandóit úgy kaptuk meg, hogy a CuiKaci-sugárzás (a=l,5405 Â) diffrakciós vonalait egy Guinier IV kamera segítségével filmre vettük. Standardként a-kvarcot használtunk, amelynek d-értékeit az a0= =4,913 A és co=5,405 A értékekből számítottuk ki (1 Â= 1 • 10 10 m). A vonalak relatív intenzitásait szabadszemmel nézve becsültük meg. A tetrahidrát röntgendiffrakciós színképe a kővetkező tizenegy fő diffrakciós vonallal jellemezhető: Rácsállandó, Â Relatív intenzitások 16,3+0,3 erős 11,1+0,1 nagyon erős 6,40+0,06 közepes 5,32+0,05 erős 4,56+0,04 erős 4,25+0,04 közepes 3,95+0,03 közepes 3,76+0,03 nagyon erős 3,43+0,02 nagyon erős 3,22+0,02 erős 3,12+0,02 erős A tetrahidrát röntgendiffrakciós színképe a fenti tizenegy diffrakciós vonalon kívül még az alábbi hat diffrakciós vonallal jellemezhető: Rácsállandó, Ä 4,68+0,04 4,22+0,04 50 4,04+0,04 3,92+0,03 3,26+0,02 3,05+0,02 Relatív intenzitások közepes közepes közepes közepes közepes közepes A ß-monohidrät röntgendiffrakciós képe az alábbi tizenkettő fő nallal jellemezhető: Rácsállandó, Â 10,70+0,10 60 9,60 + 0,10 6,30+0,06 5,35+0,05 5,00+0,05 4,53+0,05 65 4,19+0,04 színdiffrakciós vo-Relatív intenzitások közepes közepes közepes nagyon erős közepes nagyon erős közepes
