194853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-hidroxietil)-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán származékok és a vegyeleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 194853 6 juk, az oldószert lepároljuk, vagy az elegyet víz és vízzel nem elegyedő oldószer között kirázzuk és a szárított extraktumot bepároljuk. Ha a hidrogenolízisnél (VI) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol Yi hidrogénatom vagy benzilcsoport és Q2-COOR7, akkor rendszerint termékként a megfelelő (IX) általános képletű karbonsav vagy észtere és a (III) általános képletű lakton elegyét kapjuk, oly módon, hogy a (IX) általános képletű vegyületből R70H-t eliminálunk. Az így kapott elegyet használhatjuk úgy ahogy van, vagy ismert módon elválaszthatjuk például kristályosítással és/vagy szilikagél oszlopon végzett kromatografálással. Azok a (IX) általános képletű vegyületek, ahol Q2=CC>2R7 és a (III) általános képletű vegyületek, valamint ezek elegyei hasznos intermedierek a megfelelő hidroxilvegyületek előállításához (I. képlet) ismert redukálószerek segítségével, például hidridekkel, például lítium-alumínium- hidriddel vagy lítium-bórhidriddel, alumínium-bórhidriddel, boránnal, alumínium-hidriddel és lítium-trietil -bórhidriddel, valamint ne mesfém katalizátor felett végzett katalitikus hidrogénezéssel. Előnyös redukálószerek a fenti említett hidridek és különösen előnyös a lítium-alumínium-hidrid gazdaságosság és haté konyság szempontjából. A redukciót vízmentes körülmények között és inert oldószer, például etiléter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxietán és dietilén-glikoldimetilóter jelenlétében végezzük. A Q2 helyén -CO2R7 csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket, a (III) általános képletű laktonokat vagy ezek elegyét inert oldószerben oldva hozzáadjuk közel ekvimoláris mennyiségű hidrid, például lítium-alumínium-hidrid oldatához azonos oldószerben és az elegyet -50 -(+50) “C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 “C hőmérsékleten tartjuk. Ezen körülmények között a redukció majdnem teljes 2 24 óra alatt Ezután a redukálószer feleslegét elbontjuk, például óvatosan hozzáadunk nedves oldószert vagy etil-acetátot és a terméket ismert módon izoláljuk, például a reakcióelegyet vízzel mossuk, vagy a szárított szerves fázist bepároljuk. Kívánt esetben átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítunk. A (IX) általános képletű észtereket, ahol Qs jelentése -COOR7 és R? jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport és a (III) általános képletű laktonokat szintén használhatjuk kiindulási anyagokként, az (I) általános képletű tercier alkoholok előállításánál, amint az az 1. reakcióvázlatból kitűnik A találmány szerint előállított vegyületek analgetikus tulajdonságait a meleg által kiváltott fájdalomérzés ingerek teszttel határoztuk meg, például az egér farok vibrálásos módszerrel vagy kémiai fájdalomérzö ingert alkalmazunk, például a vegyület azon képességét mérjük, hogy elnyomja a vinilbenzokinonnal kiváltott fájdalom elnyomását egéren. A kísérletek leírá sa az alábbi. Meleg által okozott fájdalomérző ingerek a) Egér forró lemez analgetikus teszt A használt módszer Woolfe és MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944) módosított változata A szabályozott meleg ingert 3 mm vastag alumínium lemezen visszük az egér lábára. Az alumíniumlemezek alá 25 wattos reflektor infravörös hő lámpát helyezünk. A termisztorokhoz kapcsolt hőszabályozó a lemez felületén beprogramozza a hő lámpát és így a hőmérsékletet 57 °C-on tartjuk. Minden egeret beejtünk egy 13 cm-es átmérőjű üveghengerbe, amely a forró lemezen nyugszik és az időmérést akkor kezdjük, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A hatóanyaggal történő kezelés után 1/2 órával és 2 órával megfigyeljük az első „vibráló” mozdulatot az egér egyik vagy mindkét hátsó lábán vagy amíg 10 másodperc el nem múlik ilyen mozdulatok nélkül. A morfium MPE50 értéke 4-5,6 mg/kg (S.C./. b) Egér farok vibrálás analgetikus teszt D’Amour és Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., ?2,74-79 (1941) farok vibrálási tesztjét egéren módosított és szabályozott nagy intenzitású hőt alkalmaztunk a faroknál. Minden egeret egy jól illeszkedő fémhengerre helyeztünk és a farok a henger egyik végénél kiáll. A hengert úgy rendezzük el, hogy a farok laposan fekszik egy burkolt hő lámpa felett. A teszt kezdetén a lámpa feletti alumínium lemezt visszahúzzuk és a fénysugár áthaladhat a nyíláson és a farok végére összpontosulhat. Egyidejűleg egy stoppert is be indítunk. A farok hirtelen megrándulásának latens állapotát biztosítjuk. A kezeletlen egerek rendszerint 3-4 másodperccel a lámpa hatása után reagálnak A védettség 10 másodperc múlva fejeződik be. Minden egeret 0,5 és 2 órával a morfinos és a tesztvegyülettel történő kezelés után tesztelünk A morfin MPE50 értéke 3,2-5,6 mg/kg (S.C.). c) Farok immerziós módszer A módszert Benbasset és társai Arch Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959) által kifejlesztett elfogadott módszerének módosított változata. 19-21 g súlyú Charles River CD-1 törzsű hímnemű albino egereket megmérünk és azonosítási jellel látunk el. 5 állatot használunk az egyes gyógyszerrel kezelt csoportokban, mint kontrollt. Általános screanelési célokra először új tesztanyagot adagolunk 56 mg/kg dózisban 10 ml/kg térfogatban intraperitoneálisan vagy szubkután. A gyógyszerkezelés előtt és 0,5 és 2 órával a gyógyszerkezeiés után az egyes állatokat a hengerbe helyezzük Az egyes hengereket lyukakkal látjuk el megfelelő szellőztetés céljából és az egy kerek nyílást dugóval zárjuk le, melyen keresztül áthatol az állat farka A hengert függőleges helyzetben tartjuk és a farkot állandó hőmérsékleten (56 ”C-on) tartott vízfürdőbe mártjuk. A kísérlet végpontja minden esetben egy motorválasszal összekapcsolt energikus hirtelen lökés Néhány esetben a végpont kevéssé élénk a gyógyszer kezelés után. À szövetkárosodás megelőzése céljából a kísérletet 10 másodpercen belül befejezzük és a farkot eltávolítjuk a vízfürdőből Egy válasz lappan-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
