194850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklinek előállítására
17 194850 rofuránban, az oldatot -30“C~ra lehűtjük és 405 mg dimetil-(2-oxo-3-fenoxi~propil)-foszfonát lítiumsót (DE-OS 26 55 004) adagolunk hozzá, majd az oldatot 1,5 órán keresztül az említeti hőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután hagyjuk, hogy az oldat 5“C-ra felmelegedjen,és ekkor 1,1 ml ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot ezután éterrel hígítjuk és egy - más után híg nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, végül félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és a vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek soráneluálószerként hexánt, majd 20%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó etil-acetát — hexán elegyet használunk. Ilyen módon 303 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940, 1730, 1670, 1630, 1600, 1540, 1430, 1330, 980, 760 cm V 24. példa 5-{(4R,5R)~4 -[(3R)-(E)-3 Hidroxi -4-fenoxi-1 -bute nil] -5-hidroxi-5,6-di hidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-íl}-pentánsav A 23. példa szerint előállított 300 mg a,ß-te- Illetlen ketonból indulunk ki és a 16-18 példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ilyen módon 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3900 (széles), 2950, 1730, 1670, 1640, 1600, 1540, 1430, 1330, 980, 760 cm'1. 25. példa 5 )(4R,5R) 4 |(4RS) (1E.6Z) 3 Oxo 4 me til -7 -klór-1,6-oktadienil]-5-(tetrahidropirán-2- il-oxi)~5,6-dihidro~4H-ciklopenta[b]furán-2- -41} pentánsav- metilészter 57 mg nátrium hidridet (50%-os, olajos) felszuszpendálunk 12,0 ml abszolút dimetoxietanban, majd a szuszpenzióhoz 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 4,0 ml abszolút dimetoxi-metánban levő 317 mg dimetil-[(5Z)~ 2 oxo 3 metit 6 klór 5 hepteml] fosztona tot, ezután az elegyet összesen 1/2 órán kérész tül szobahőmérsékleten argonatmoszfera alatt keverjük A reakcióoldatot 40 C ra lehűtjük majd a 14 példa szerint előállított 360 mg aldehid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át -30 C-on keverjük, ezután ecetsavval semlegesítjük és éterrel hígítjuk. A szerves oldatot sorrendben híg nátrium hidrogén-karbonát -oldattal, vízzel, félig telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ismét vízzel, végül félig telített nátrium-klor’id-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és a vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton-hexán-elegyet használunk Ilyen módon 285 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2930, 1740, 1660, 1630, 1540, 1420, 1340, 1200, 1130, 1070, 1030, 970 cm'1. A fenti példában használt dimetil-[(5Z)-2- -0X0 -3- metil-6-klór-5- heptenil] foszfonátot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő a) 2-/(2Z)-3 -Ktér-2-butemlj -2-metil --malonsav dietil észter Keverővei, visszafolyató hűtővel és csepeg - tető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba beadagolunk 11,5 g apró darabokra vágott nátriumot. Ehhez 250 ml abszolút etanolt csepegtetünk olyan ütemben, hogy az oldat élénken forrjon. Ezután a forró alkoholát-oldathoz hozzácsepegtetünk 87 g desztillált metil-malonsav -dietil-észtert Ezt követően hagyjuk a reakció elegyet körülbelül 75“C-ra lehűlni, eközben sárga elszíneződést észlelhetünk Ekkor az elegy hez 66 g 1,3-diklór-butón-(2)-t csepegtetünk hozzá. 2 órán át tartó melegítés közben végzett keverés után olyan szuszpenziót kapunk, melynek pH-ja 5-6 értékű és teljesen színtelenné vált. Ebből a szuszpenzióból a kivált nátrium-kloudot szűréssel eltávolítjuk és a szurletet be pároljuk. A csapadékot metilén-dikloriddal mossuk és a mosófolyadékot valamint a szűrletet egyesítjük. Az így kapott szerves oldatot azután telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, forgó bepárlóberendezésben bepároljuk és vákuumban frakcionáljuk. így a kívánt diészterből 105 g-ot kapunk. Forráspont2 5 — 110°C. IR: (film): 1738, 1666, 1160, 1050/cm. b) 2-[(2Z)-3~K/ór~2-butenílJ-2-metilmalonsav 46 g diésztert, melyet az előző reakcióiépéssel állítottunk elő, 33 g kálium-hidroxiddal, 85 ni etanolban és 45 ml vízben, 3,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot 45 ni vízzel felvesszük és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadott tömény sósavval pH= 1 értékig megsavanyítjuk. Ezután a vizes fázist 5 ízben, alkalmanként 200 ml éterrel kirázzuk Az egyesített éteres kivonatokat telített nátrum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-ciklohexán elegyből átkristályosítjuk. így 33,5 g cím szerinti dih arbonsavat kapunk, melynek olvadáspont ja 93-101 °C. ÍR (KBr): 2700, 2650, 2580, 1700, 1663, 12337cm. 0) (4Z)-5 -Klór-2-metil-~4 -hexénsav Az előző reakciólépésben kapott 33,5 g dikarbonsavat 4 órán át 160°C-ra hevítjük, eközben abból szén-dioxid szabadul fel. Ezután a terméket vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon 24.3 g monokarbonsavat állítunk elő, forrásponti 3 =133-135°C. R (film): 2660, 2570, 1710, 1668, 1243/cm. d) (4Z)-5-Klór-2-metil-4-hexénsav-metilészter A fenti gyártási előírások szerint kapott 24.3 g karbonsavat 450 ml acetonitrilben oldjuk, majd az oldathoz sorrendben előbb 153 ml N-etil-diizopropil-amint, majd 307 ml jód-metánl csepegtetünk hozzá. A, reakcióoldatot-4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghideg telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután nátrium hid 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
