194850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklinek előállítására
1 194850 2 A találmány új prosztaciklin-származékok előállítására alkalmas eljárásra, továbbá az ilyen vegyületeket gyógyszerhatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A prosztaciklin (PGI2) az egyik legfontosabb tényező a vérlemezkék aggregációjánál és tágítja a különféle véredényeket (Science 196, 1072), ennél fogva vérnyomás csökkentő szerként történő alkalmazása szóba jöhet. A PGI2 azonban nem rendelkezik a gyógyszerhatóanyagoktól megkövetelt stabilitással, ugyanis a felezési ideje szobahőmérsékleten mindössze néhány percm fiziológiai pH-tartományon belül. Azt találtuk, hogy a prosztaciklin tetrahidrofurán-gyűrűjének aromatizálása a prosztacikjinmolekuja stabilizálódását eredményezi, emellett a fármakológiai hatásspektrum változatlanul marad,és az új prosztaciklinek hatásának időtartama jelentősen meghosszabbodik. A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomás csökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezen túlmenően alkalmasak a trombociták aggregációjának gátlására, általában tágítják az ereket és a gyomorsav kiválasztását csökkentik. A találmány az (I) általános képletű prosztaciklinek előállítására vonatkozik — ebben a képletben Rí jelentése olyan-OR3 általános képletű csoport, melyben R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí jelentése olyan -NHR4 általános képletű csoport,ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport; A transz—CH-CH-csoportot képvisel; W egy —CHOH képletű csoportot jelent, ahol a hidroxilcsoport a- vagy p-konfigurációban állhat; D és E együtt közvetlen kötést jelent, vagy D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -5 szénatomos alkiléncsoport és E jelentése oxigénatom vagy közvetlen kötés; R2 jelentése fenilcsoport, ha E jelentése oxigénatom vagy R2 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely halogénatommal vagy metilcsoporttal lehet helyettesítve és amennyiben D és E együtt közvetlen kötést jelent, úgy R2 jelentése 2 6 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben az 1-helyzetben metilcsoporttal lehet helyettesítve A találmány még az R3 helyettesítő helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű prosztaciklin-származékok bázisokkal képezett fiziológiai szempontból elviselhető sói előállítására vonatkozik. R3 helyettesítőként az 1 4 szénatomos alkilcsoportokat, mint például a metilcsoportot, az etilcsoportot, a propilcsoportot az izobutilcsoportot és a butilcsoportot nevezzük meg. R4 savmaradékként az 1-4 szénatomos alkán szulfonsavak, így a metán szulfonsav, az etán szulfonsav, az izopropán szulfonsav és a bután szulfonsav maradékát jelenti R2 jelentése fenilcsoport, ha E oxigénatomot jelent. R2 alkil- és alkenilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos aikilcsoportot, illetőleg egyenes vagy elágazó szénláncú, 2 6 szónatomos alkenilcsoportot jelent, éf ezek adott esetben helyettesítve is lehetnek, mégpedig adott esetben metilcsoporttal vagy halogónatommal. Például említjük a metil-, az etil-, a propil-, a buti!-, az izobutil-, a terc-bu ti! , a pentil , a hexilcsoportot, a butenil , az izobutenil-, a propenil-, a pentenií-, a hexenik csoportot. Ha D és E együtt közvetlen kötést jelent, úgy a 2-6 szénatomos és az 1 helyzetben adott esetben metilcsoporttal helyettesített ah kinilcsoportokat. Ilyen alkinilcsoportként a következők jönnek szóba etinilcsoport, propin= —1 —il—, propin-2-iU, 1-metit-propin~2-il~, 1- -fluor-propim-2-il-, 1 etil—propin-2—il—, 1-fluor-butin-2-ih-, butin-2-il-, butin—3—ll—, 1 --metil -butin—3—il—, 1-metil-pentin-3-il-, 1-fluor - -pentin-3-il-, 1-metü-pentin-2-il-, 1 - fluor -pentin-2-il-, 1-metil-pentin-4-il-, 1-fluor - -pentin-4-il-, hexin-1-il-, 1 -metil-hexin-2 -il-, 1 -fluor- hexin-2-ii-, 1-metil-hexin-3-il-, 1 rnetil -hexin-4 -il -, hexin-3 il-, 1,1—dimetil— -propin-2-iK 1,1 —dimetil- butin-3-il—, 1,1-dimetil-pentin-3-il-, 1,1-dimetH-pentin-4-il csoport. Az R2alkil- ésalkenilcsoportokban helyettesítőként jelen lévő halogénatom például bróm-, klór- vagy fluoratom lehet, de a klóratom és a fluoratom helyettesítő előnyös Az alkiléncsoport jelentésű D valamilyen egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportct képvisel, amelyek 1-5 szénatomot tartalmaznak. Ezek közül példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: metilcsoport, etilóncsoport, 1,2-propiléncsoport, etil-etilén-csoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametilén csoport, 1 -metil-tetrametilén-csoport, 1 metil-mimetilén-csoport, 2-metiMrimetilén-csoport, 2-metil'tetrametilén-csoport, 1,1 trimetilén-etilén-csoport és 1,2-metilén-etilén-cso port. A szabad savakkal (R3 = hidrogénatom) történő sóképzésre mindazok a szervetlen és szerves bázisok alkalmasak, melyeket a szakem berek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére megfelelő bázisként ismernek és tar tanak számon. Ezek közül példának okáért az alkálifém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a kalcium-hidroxidot, továbbá az ammóniát és az aminokat, így az etanol -amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N -metibglükamint, a morfolint, a trisz (hidroxi ~metil)-metil amint és a felsoroltakhoz hason lókat említjük meg. A találmány tárgyát képező (I) általános kép letü prosztaciklineket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
