194847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acetil-amino-fenil)-2-amino-propanon-származékok és sóik, valamimt hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
194847 3) Védőhatás fojtószerrel előidézett oxigénhiány esetén Csoportonként 10 egérnek CRL 41 224-et adunk, majd 30 perccel később az állatoknak 32 mg/kg gallamin-trijód-etilátot (ismert gyógyszer) adunk. Megfigyeléseink szerint a CRL 41 224 nem befolyásolja azt az időt, amely a fenti gyógyszerrel kiváltott fulladásos anoxia miatti görcsök és pusztulás bekövetkezéséig eltelik. XI. Kölcsönhatás barbitállal Csoportonként 10 egérnek CRL 41 224-et adunk, majd fél óra múlva intraperitoneálisan 220 mg/kg barbitált injektálunk az állatoknak. Azt tapasztaljuk, hogy a CRL 41 224 2 mg/kg-nál magasabb dózisban csökkenti a barbitállal kiváltott alvás időtartamát, 32 mg/kg dózisban teljesen antagonizálja az altató hatást. XII. Természetes rémület befolyásolása Csoportonként 6 egérnek CRL 41 224-et adunk, majd fél órával később az egereket kb. 6 cm magasságig vízzel töltött főzőpohárba helyezzük. Feljegyezzük a bemerítést követő 2—6. percben azt az összes időt, amelyet az állat mozdulatlanul tölt. Vizsgálataink szerint a CRL 41 224 már 8 mg/kg dózisban, de különösen 32 és 128 mg/ /kg dózisban csökkenti azt az időtartamot, amelyet az erőszakkal vízbe merített egér mozdulatlanul tölt. XIII. Értékelés A fenti neuropszichofarmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a CRL 41 224-nek — antidepresszáns hatása: apomorfinnal, rezerpinnel vagy oxotremorinnal kiváltott testhőmérséklet-csökkenés antagonizálása, a „rémület“ vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése; — stimuláns hatása: izgalmi állapot egéren, sztereotip mozgások egéren és patkányon, apomorfinnal és amfetaminnal előidézett sztereotípia potencirozása, motoros aktivitás fokozása, nyomáscsökkentéssel csökkentett mozgékonyságú egér mozgékonyságának visszaállítása, környezethez szokott csökkent mozgékonyságú állat mozgékonyságának jelentős helyreállítása; és — perifériás a-adrenerg stimuláló hatása: rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása, pupillatágulás, szőr-meredezés van. A fentiekben következik, hogy a CRL 41 224 központi idegrendszeri hatása révén antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazható. Az antidepresszáns hatás meghatározott dózisok esetén megkülönböztethetően stimuláns hatással társul. B. 6. vegyület (CRL 41 219) farmakológiai hatása 11 A CRL 41 219 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát a fentiek szerint végezzük. Az eredmények az alábbiak. Intraperitoneális adagolás esetén hím egéren az LD30 érték (állatok 30%-ára nézve halálos dózis) 128 mg/kg, az'LDM érték 200 mg/kg körül van. A CRL 41 219 hatása röviden az alábbiak szerint jellemezhető: a) stimuláns hatás egéren: — izgalmi állapot hiperreaktivitással, — hiperaktivitás, spontán motoros aktivi tás fokozódása, környezethez való hozzászokás után a motoros aktivitás helyreállítása, hipoxiás behatás után motoros aktivitás visszanyerésének javulása, négy lemezesvizsgálatban a büntetett áthaladások számának növekedése, — sztereotipiák késői megjelenése, — barbitállal kiváltott alvás antagonizálása, patkányon: — izgalmi állapot (hiperreaktivitással), — sztereotip mozgások és apomorfinnal, illetve amfetaminnal kiváltott sztereotipiák potencirozása; b) antidepresszás hatás — apomorfinnal, rezerpinnel és oxotremorinnal kiváltott hipotermia antagonizálása, — a „rémület,, vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése; c) perifériás a-adrenerg stimulálásra utaló hatás — rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása, — pupillatágulás, — oxotremorinnal kiváltott remegés antagonizálása. A CRL 41 219 ezenkívül elősegíti vagy potencirozza a görcskeltő szerek hatását (elektrosokk letális hatásának fokozása, fulladást okozó szerekkel kiváltott görcs és pusztulás bekövetkezési idejének csökkentése). A fenti eredmények összeségükben arra utalnak, hogy a CRL 41 219 antidepresszáns, stimuláns és serkentő hatással rendelkezik. C. 7. vegyület (CRL 41 220) farmakológiai hatás A CRL 41 220 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát is a CRL 41 224 esetén ismertett módon végezzük, az alábbi eredményeket kapjuk. I. Toxicitás A CRL 41 220 toxicitását hím egéren vizsgáljuk, intraperitoneális adagolás mellett. LD0 érték: 128 mg/kg-nál nagyobb, LD30 érték: 250 mg/kg körül, LD60 érték: 500 mg/kg körül van. II. Központi idegrendszeri hatás A CRL 41 220 antidepresszáns és stimuláns hatással rendelkezik. IH.Kardiovaszkuláris hatás Négy, nembutallal alkotott kutyának — átlagos súlyuk 13,8 kg — intraduodenálisan 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
