194847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acetil-amino-fenil)-2-amino-propanon-származékok és sóik, valamimt hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
194847 a) I-(4-Acetil-amino-feni!)-2*klór-pYopanon előállítása 92 g (0,72 mól) 2-klór-propionil-kloridot 40 perc alatt 54 g (0,40 mól) acetanilid, 160 g (1,20 mól) alumínium-klorid és 400 ml szén-diszulfid szuszpenziójába vezetünk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd híg sósavval megsavanyított víz-jég elegybe öntjük, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten (15— 25°C-on) keverjük. A csapadékot leszűrjük, majd benzolból átkristályosítva tisztítjuk. 78 g (86,5%) l-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 120°C. b) CRL 41 224 előállítása 25 g (0,11 mól) l-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon 164 ml (1,10 mól) 330 g/1 koncentrációjú vizes etil-amino-oldattal készült oldatát 60—70°C-on 1 órán át melegítjük. Az etil-amin felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot etil-acetáttal néhányszor extraháljuk, az etil-acetátos fázist szárítjuk, majd etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kivált csapadékot meleg, vízmentes etanollal mosva tisztítjuk. 13,3 g cím szerinti terméket kapunk, a b) lépés hozama 44,7%, a teljes hozam 38,7%. Olvadáspont: 230°C (bomlás közben). 3. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-plperidino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (11. vegyület, kódszám: CRL 41 240) 18 g (0,0798 mól) l-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon, 78,8 ml (0,7980 mól) piperidin és 50 ml víz oldatát szobahőmérsékleten (15—25°C-on) 1 órán át keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 25 g narancsos-barnás olajat kapunk. Az olajat éti 1- -acetátban etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A nyersterméket kristályosítjuk, és aktív szénnel (CXA fekete) kezeljük, vízmentes etanolban. 19,8 g (79,9%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 240°C (bomlás közben). 4. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-(4-metil-piperazino)-propanon-di(hidrogén-klorid) előáll ításci (12. vegyület, kódszám: CRL 41 242) 18,5 g (0,082 mól) 1-(4-acetil-amino-fenil)-2-klór-propanon és 91 ml (0,820 mól) 4-metil-piperazin elegyét 60 ml vízben szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml vízben felveszszük. 11,6 g 1-(4-acetil-amino-fenil) -2- (4-me-5 til-piperazino)-propanont kapunk szűrés után, olvadáspontja 904 5C. A kapott szabad bázist vízmentes etanoiban oldjuk, és aktív szénnel (CXA fekete), majd etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva 14,1 g (47,5%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 230°C (bomlás közben). 5. példa l-(4-Acetíl-amino-3-klór-fenil)-2-pirrolidino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (6. vegyület, kódszám: CRL 41 219) a) l-(4-Acetil-amino-3-klór-fenil)-2-klór-propanon előállítása 45 g (0,199 mól) l-(4-acetil-amino-fenii)-2-klór-propanont 400 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióba 0,2 mól klórgázt buborékoltatunk. Sárga oldatot kapunk, melyet szárazra párolunk. A bepárlási maradékot toluolból átkristályosítva 26 g (50%) l-(4-acetiI-amino-3-klór-fenil) -2-klór-propanont kapunk, olvadáspontja 118°C. b) CRL 41 219 előállítása 26 g 1 - (4-acetil-amino-3-klór-fenil) -2-klór-propánt 100 ml pirrolidin és 20 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd a pirrolidin felesleget vákuumban 'ledesztilláljuk. Az olajos bepárlási maradékot etanolban felvesszük és hidrogén-klorid-gázzal kicsapjuk. 8 g (24%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 260°C. 6. példa l-(3-Acetil-amino-feniI)-2-piperidino-pro-panon-hidrogén-klorid előállítása (17. vegyület, kódszám: CRL 41 262) a) l-(3-Acetil-amino-fenil)-2-bróm-propanon előállítása 30.4 g (0,19 mól) brómot vezetünk szobahőmérsékleten 2,5 óra alatt 37 g (0,19 mól) l-(3-acetil-amino-fenil)-propanon300 ml tetrahidtofuránnal és 300 ml dietil-észterrel készült oldatába, nyomnyi alumínium-triklorid jelenlétében. A reakcióelegyből 40°C körüli hőmérsékleten nitrogénárammal kiűzzük a gázokat, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból kristályosítva tisztítjuk. 26,5 g (51,6%) l-(3-aceti!-amino-fenil)-2 - -bróm-propanont kapunk, olvadáspontja 133°C. b) CRL 41 262 előállítása 18.5 g (0,0685 mól) l-(3-acetil-amino-fenil)-2-bróm-propanon, 68 ml (0,685 mól) piperidin és 45 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és etanolos hidrogén-6. S5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
