194845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propion-amidin-származékok előállítására
3 ós mechanizmussal játszódnak le. Az általunk elért 71 %-os termelés, amely az anterioritásban (lásd 4 496 737 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertetetthez képest kétszeres, továbbá a reakcióelegyböl való közvetlen, tiszta állapotban történő anyagkiválás megerősíti azt a feltevésünket, hogy az S-alkilezés esetünkben szübsztitúciós /Sn2/ mechanizmus sál megy végbe. Az sem volt előre várható — a fenti szabadalmi eljárás alacsony termelése miatt sem — hogy eljárásunk során a vizes-alkoholos lúgos oldatban az N szulfamil-(3-halogén)propion-amidin amidin-szerkezeti része sértetlenül marad. Jól ismert ugyanis, hogy az amidinek hidrolízisre igen hajlamosak [Houben Weyl-Müller: Methoden der organischen Chemie 8, 703 old. /1952/]. A találmány tárgya tehát eljárás N-szulfamil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metil-tio)-propion-amidin, a továbbiakban Famotidine előállítására az S-(2guanidino-tiazol-4-il-metil)-izotiokarbamid-dihidro-kloridból lúggal in situ kapott 2 -guanidino- tiazol-4-il-metil-merkaptán S-alkilezése útján, amely abban áll, hogy az alkilezést N szulfamil-3-halogén-propion—amidin-hidrohalogénnel végezzük. Az eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy az alkilezést vizes- lúgos oldatban végezzük. Lúgként nátrium-hidroxidot, előnyösen annak 40 %-os vizes oldatát használjuk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy járunk el, hogy az S-(2-guanidino-tiazol -4-il metil) izotiokarbamid-dihidroklorid és az N -szulfamil- 3-klór-propion-amidin-hidroklorid vizes oldatához kevertetés közben vizes-alkoholos nátronlúgot csepegtetünk. A reakció során kivált /I/ képletű terméket (a Famotidint) hűtés után kiszűrjük, vizes, majd izopropanolos mosás után szárítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: a. / nincs szükség a körülményesen és rossz termeléssel előállítható N-szulfamil-akrilamidin /IV/ alkalmazására: b. / a kívánt végtermék egyszerűen kinyerhető, kitűnő minőségben, tiszta állapotban kiszűrhető. Az eljárás ipari méretben is magas /70- -72 %-os/ nyeredóket biztosít. A találmány szerinti eljárást az alábbi példán mutatjuk be, az oltalmi kör korlátozása nélkül: Példa 3,04 g /0,01 mól/ S-(2-guanidino-tiazol-4 4-il-metil)-izotiokarbamid dihidroklórid és 2,22 g/0,01 mól/ N szulfamil~(3-klór)-propion-amidin-hidroklorid 8,0 ml ionmentes vízzel készült kevertetett oldatához 25-30 "C-on, 4,0 ml 5 10 n nátrium-hidroxid /0,04 mól/ és 6,0 ml etanol elegyét csepegtetjük. Az adagolás során kapott homogén és 11-es pH-jú reakcióelegyet további másfél órán át kevertetjük, majd egy órán át jeges vízzel hűtjük. Ezután a terméket 10 kiszűrjük, kétszer ionmentes vízzel, kétszer izopropanollal mossuk, majd súlyállandóra szárítjuk. 2,40 g /71,2 %/ Famotidine-t kapunk. Olvadáspont: /159/-160-162 °C: 165 “C-on 15 bomlik. A termék spektroszkópiai jellemzői: Infravörös spektrum (KBr pasztillában „Per kin-Elmer 257” típusú berendezésen felvéve)-NH2 3500, 3400 cm , 20 =NH3360, 3240 cm 1, C=N 1635 cm —C=N/konj./ 1590cm 1 széles, —SOa 1288, 1147 cm-1. 30 Proton NMR spektrum (DMSO d6-ban felvéve „Varian EM 360” típusú berendezésen) I-S-CH2-CH2—C= 2,6 ppm multiplett Ar- CH2- S- 3,6 ppm szinglett 35 Ar- H 6,5 ppm szinglett =NH,-NH2 3,5; 6,8; 7,4; 8,3 ppm széles; lecserélhető. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40 1. Eljárás N-szulfamil-3 (2-guanidino-tiazol~4-il-metil-tio)-propion-amidin előállításé ra az S-(2-guanidino-tiazol-4-il-metil)-izotiokarbamid dihidrokloridból lúggal in situ kapott 2-guanidino-tiazol-4-il-metil-merkaptán 45 S-alkilezése útján, azzal jellemezve, hogy az alkilezést egy N-szulfamil-3-halogén-propion-amidin-hidrohalogeniddel végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy az alkilezést vizes és C1-C4 al 50 kanolos lúgos oldatban végezzük. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgként nátrium-hidroxidot, előnyösen 40 %- os vizes oldatát használjuk és a lúgadagolást 0-50 “C-on, előnyösen 55 20-30 “C-on hajtjuk végre. 194845 1 lap rajz képletekkel 3
