194841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxa-2-oxo-2-R-aza-5-Z-ciklopentán származékok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás 1-oxa-2-oxo-3- -R-3-aza-5-Z-ciklopentán-származékok előállítására, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkllrószében 1-4 szénatomos alkllcsoporttal szubsztltuált fenilcsoport, Z Jelentése -(CHOH)4-H csoport. Hasonló vegyieteket Ismertet a 3 120 510. sz .mú USA- beli szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárással előállítható ciklopentánszármazékok köztitermékként alkalmazhatók gyógyászati hatóanyagok, így a Toloxaton (Drugs of the Future, I. kötet, 569- -573 (1976) vagy más, hasonló szerkezetű ß-receptorblokkolo előállításához. A találmány szerint előállított clklopentán-származékok alkalmazásával lehetővé válik a fent nevezett gyógyászati hatóanyag néhány lépésen belül és nagy kitermeléssel történő előállítása. További előny, hogy optikailag aktív kiindulási anyap alkalmazása esetén optikailag aktív származékokat kapunk, amelyek nagy kitermeléssel és megfelelő tisztasággal optikailag aktív hatóanyagokká alakíthatók. így lehetővé válik például az eddig ismeretlen S-Toloxaton előállítása. A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, hogy egy R-NH-CH2-CHOH-Z általános kópletű aminszármazékot a szénsav egy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott aminszármazékok részben ismertek, és előállíthatok például oly módon, hogy R-NH2 általános képletü aminokat Z-CHOH-CHO általános képletű aldehidekkel reagáltatunk, és ezután vagy ezzel egyidejűleg a képződött R-N=CH-CHOH-Z, Illetve R-NH-(CHOH)2-Z, illetve R-NH-CH-(CHOH)4-CH2 általános kóp- 1—0----------1 letű Schiff-bázist, illetve félaminált redukáljuk. R- NH2 általános képletű aminként alkalmazhatók például a következő vegyületek; metil-, etil-, propll—, Izopropi!-, butil—, izobutil-, szek-butil-, tere-butil—, pentil-, 1—etilpropil -, 1-metilbutil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil—, izohexil-, 1,1-dimetllbutll-, 1-metil-pentil-, amin o-,m- vagy p-toluidin. Z-CHOH-CHO altalános képletü aldehidként alkalmazható vegyület például az allóz, altróz, glükóz mannóz, gülóz időz, galaktóz vagy talóz. Az R-NH-CH2-CHOH-Z általános képletű amlnszármazékokra példaként említhetők a N-en helyettesített 2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexilaminok, így az N-(n-tolil)-2,3,4,5,6- -pentahldroxihexilamin, N-metll- , N—etil, N-izopropil- vagy N (tere-butil)-2,3,4,5,6-pentahidroxlhexilamin, valamint a D- glükózból levezethető N-R glükamln (N-R-2S,3R,4R,5R,6- pentahidroxi-hexilamin) Szénsavszármazókként felhasználható például a foszgén, a dialkil-karbonátok, így a dimetil- vagy dietil-karbonát, a karbamid vagy a karbonil-diimidazol 2 A találmány szerinti eljárás megvalósítható oldószer nélkül vagy Inert oldószerben így dimetllformamid, metanol vagy etanol jelenlétében, mintegy 0-200 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben szénsavszármazókként karbonil-diimidazolt alkalmazunk, úgy 0-30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk dimetil-formamid jelenlétében, míg a felsorolt többi szénsavszármazék alkalmazása esetén 80-150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk oldószer nélkül, amikor Is a reakcióelegyhez kívánt esetben bázist, így nátrium-hldroxldot, kálium-hidroxldot, trletilamint vagy pirldin adagolunk. Bizonyos esetekben előfordulhat, hogy az R-NH-CH2-CHOH-Z általános képletű amlnszármazók többi hldroxilcsoportja is reakcióba lép a szénsavszármazókkal, különösen akkor, ha ez utóbbit feleslegben alkalmazzuk. Az így keletkező karbonátok azonban lúggal könnyen elszappanosíthatók, amelynek során a kivánt ciklopentánszármazék keletkezik. A végtermékként jelentkező 1 -oxa-2 -oxo-3~R-aza-5-Z-ciklopentán-származék oxidativ hasításával, amelyet például HJO4 vagy annak sói, illetve KMnC>4 vagy ólomtetraacetát segítségével végezhetünk majd az Intermedierként képződő 1-oxa-2-oxo-3-R-3aza-5-formil-ciklopentán ezt követő redukciójával a megfelelő 1 -oxa-2-oxo-3-R-3-aza-5-hidroximetil-clklopentánt kapjuk, például a Toloxatont (R = m-tolilcsoport). Amennyiben az 5- -helyzetű szénatomon S-konflgurációjú ciklopentán-származékból indulunk ki, úgy a megfelelő 1-oxa-2-oxo~3-R-3-aza-5-S-hidroximetll-ciklopentánt kapjuk. Az 1-oxa-2-oxo -3-R-3-aza-5-hidroxlmetll - cjklopentánbol SOCI2 vagy PBr3 segítségével, illetve észterezóssel vagy éterezóssel a megfelelő 5-klórmetil—, 5-brom-metil-, 5-aciloximetil-, (péidáu> 5-metán-szulfoniloxi-metil-, vagy 5-p-toiuoiszulfoniloximetil-,) 5-alkoximetil-, vagy 5-arii oximetil-származékok állíthatók elő. 1. példa 2.71 g N-(m-tolil)-2S,3R,4R,5R,6- penta hidroxi-hexilamin (olvadáspont: 111-114 JC, előállítható D-giükózból és m-toluidlnbői szénhordozós palládiumon végzett hldrogénezéssei metanol/víz elegyben) 30 ml dimetil-formamid ban felvett oldatát 1,62 g karbonil-dlimidazollai elegyítjük és 3 órán keresztül 20 °C hőmérsék létén kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk majd az imidazolt 0,2 bar nyomáson és 130 'C hőmérsékleten ledesztilláljuk. így 2 g 1 oxa -2-oxo-3-(m-tolil)-3-aza-5-S--(1 R,2R,3R 4 tetrahidroxi-butil)-ciklopentánt kapunk, amely Kiesel gélen kromatográfiásan tisztítható Rf= =0,45 (diklór -metán [metanoljecetsav 90:10 5) 2 példa 2.71 g N-(m-tolil)-2S,3R,4R,5R,6 pentahidroxi-hexilamin, 10 ml dietil-karbonát és 0,5 mi trietilamin elegyét 23 órán keresztül 110 120 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután be pároljuk és Kiesel gélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,9 gr 1 példa szerinti 1 oxa 2-oxo 194841 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
