194839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
elegyhez. A beadagolást 10 perc alatt, keverés közben, 25-35 C°-on végezzük. A reagens beadagolása után az elegyet 6 órán át 100 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dlmetll-formamid főtömegót körülbelül 50-80 C'-on vákuumban lepároljuk. A sötét színű maradékot 200 ml víz és 200 ml kloroform között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes natrium-klorld-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton keresztül szűrjük, végül vákuumban bepároljuk 20,5 g nedves, barna, szilárd maradékot kapunk. A maradékot 200 ml forrásban lévő éterrel eldörzsöljük, majd lehűlés után szűrjük. Halvány cserszínű, szilárd termékként 10,2 g 1,3- -blsz(1,2,4-trlazolll)-2-(2,4-dlklór-fenll)-propán-2-olt kapunk; op.: 182-185 C“. A termék kromatográfiás vizsgálat szerint (adszorbens: K60 szilikagól, futtatószer: 4:1 arányú etll-acetát/metanol elegy) tiszta. A szilárd maradók eldörzsölésekor kapott anyalúgot diklór-metánnal elegyítve szllikagélen kromatografáljuk; eluálószerkónt kezdetben etll-acetátot, majd 1:4 arányú metanol/etll-acetát elegyet használunk. További 0,90 g terméket kapunk, amelynek tisztasága megegyezik az előző frakcióéval. A terméket az 1,3-diklór-acetonra vonatkoztatva összesen 33%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C13H12CI2N6O képlet alapján (M=339): számított: C: 46,0 %, H: 3,50 %, N: 24,8 %; talált: C: 45,9 %, H: 3,6 %, N: 24,7 %. NMR-spektrum vonalai (CDCb. 90 MHz): 8=4,83 (q, 4H, CH2H), 5,64 (s, 1H, OH), 7,31 (m, ABX, 3H, Ar), 7,83 (s, 2H, Tr), 8,07 (s, 2H, Tr) ppm. 3. példa Ebben a példában az 1,3-blsz(1,2,4-trlazolil)-2—n-butil—propán-2-ol (az l/A. táblázatban feltüntetett 14. vegyület) előállítását közöljük. 1 lépés: 50 ml, előzetesen fém-nátrium fölött szárított éterben 0,08 g-atom magnóziumforgácsból és 0,08 mól n-butll-bromidból Grignard^reagenst készítünk. A Grignard-reagenst keverés közben, 1 óra alatt 0,08 mól 1,3-diklór-aceton 100 ml, előzetesen fém-nátrium fölött szárított dietil-éterrei készített, -60 CD-os oldatába csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet további 1 órán át -60 C“-on keverjük. Ezután az elegy be 10 ml jégecetet csepegtetünk, és az elegyet 0 C‘-ra hagyjuk melegedni. A kapott oldatot kétszer 15 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott halványvörös, olajos maradékot olajszlvattyú-vákuumban desztilláljuk. 30%-os hozammal 1,3-dlklór— -2-n-butll-propán-2-olt kapunk; fp.: 44 C70,053mbar. 2. lépés: 0,067 mól nátrium-hldrld (50 %-os ásványolajos diszperzió) 30 ml dlmetil-forma mlddal készített szuszpenziójába keverés közben, részletekben 0,067 mól 1,2,4—triazolt adagolunk, és 6 az elegyet a habzás megszűnéséig keverjük. Ezután az oldatba 20 C°-on 0,022 mól 1,3-dlklór-n-butil-propán-2-ol 5 ml dlmetll-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakclóelegyet vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. A terméket etil-acetátból átkrlstályosítjuk. A 61-62 C‘-on olvadó 1,3-blsz(1,2,4-trlazolll)-2-n-butll-propán-2-olt 30 %-os hozammal kapjuk. 4. példa Ebben a példában az 1 -(Imidazol-1 -ll)-2- —(2,4—dlklór—fenll)—3—(1,2,4-triazol—1 -ll)-2—propanol (az l/A. táblázatban feltüntetett 13. vegyület) előállítását közöljük. 2,23 g nátrlum-hldrldet (50%-os ásványolajos diszperzió) argon-atmoszférában 30 ml dlmetll-formamldban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz vízhűtés közben, részletekben 3,2 g imidazolt adunk. Ezután az elegyhez 6,4 g 2-(2,4-dlklór-fenll)-2-(1,2,4-trlazoM -ll-metll)-epoxld 30 ml dimetil-formamlddal készített oldatát adjuk, és a reakclóelegyet 2 órán át 80 C*-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 200 ml vízbe öntjük, majd metllón-dlklorlddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorld-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot K60 szllikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű (0-7 tórf.%) metanolt tartalmazó metllón-dlklorldot használunk. Termékként 169-170 C°-on olvadó 1 -(Imidazol- 1-il)-2- -(2,4-diklór-fenil)-3-(1,2,4-trlazol-1-ll)-2-propanolt kapunk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 2—(2.4—dlklór—fenll)—2—( 1,2,4-trlazol-1-ll-metil)-epoxldot az (A) reakcióvázlaton feltüntetett módon állítjuk elő. Az eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. 6,2 g 1,2,4-trlazol és 13,4 g kálium-karbonát 25 ml acetonltrlllel készített, forrásban lévő oldatába 20 g «,2,4-trlklór-acetofenon 25 ml acetonltrlllel készített oldatát csepegtetjük. Az oldat beadagolása után az elegyet lehűlni hagyjuk, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradókot víz és etll-acetát között megoszlatjuk. Az etll-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel kétszer és telített vizes nátrlum-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, és a maradékot K60 szllikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etll-acetátot használunk. A kapott terméket etll-acetát és petrolóter (forráspont-tartomány: 60-80 C*) elegyóből kristályosítjuk. 116-117 C-on olvadó 2,4-dlklór-a-(1,2,4-trlazol-1-il)-acetofenont kapunk. 1,82 g nátrlum-hldrldet (50 %-os ásványolajos diszperzió) petrolóterrel (forráspont-tartomány: 40-60 C‘) háromszor mosunk. A nátrlum-hldrldhez nitrogén atmoszférában 8,03 kg trlmetil-szulfoxónlum-jodldot adunk, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
